临床常用女性避孕节育药具研究进展*

胡堃，张丽，张宝喜，杨德智，吕扬

(中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所晶型药物研究北京市重点实验室，北京 100050)

根据世界卫生组织最新版《计划生育：全球服务提供者手册》，临床常用女性避孕节育药具按照作用时间长短可归纳为紧急避孕药、短效避孕药、长效避孕药具等[1]。目前常用女性避孕节育药具仍存在药用成分大多为激素类且不良反应明显等问题，因此研发更具多样性且安全、有效、可逆的女性避孕节育药具任务紧迫。

1 紧急避孕药

紧急避孕药是一类用于女性在无保护性生活或使用其他避孕措施失败后预防非意愿妊娠的应急性口服避孕药。其用法简单、疗效确切、不良反应小、几乎无禁忌证，但其有效性略低于其他临床常用女性避孕节育器具。

1.1紧急避孕药发展历史 最早的紧急避孕药处方为炔雌醇(ethinyl estradiol，EE)和左炔诺孕酮(levonorgestrel，LNG)。该方案因含有相对高剂量雌激素，不良反应尤其是胃肠道不良反应(如恶心和呕吐等)较突出，现已被临床弃用[2]。目前常用的紧急避孕药主要有单一孕激素LNG以及选择性孕酮受体调节药米非司酮(mifepristone，RU486)和醋酸乌利司他(ulipristal acetate，UPA)。

LNG为临床应用最早的非处方药，诸多注册上市产品包括毓婷®、金毓婷®、保仕婷®等。由于其几乎无任何禁忌证，不良反应轻，被用作紧急避孕的首选药物[3]。

RU486是第一代选择性孕酮受体调节药[4]，能经多种作用机制产生避孕疗效，主要机制是抑制排卵。一项对性生活未采取避孕措施或避孕失败后120 h内要求紧急避孕女性的随机对照试验显示，复方米非司酮(RU486 30 mg和双炔失碳酯5 mg)组避孕有效率较LNG组高14.58%[5]。另一项对未采取避孕措施而发生性生活后72 h内女性的随机对照实验显示，RU486组避孕成功率较LNG组高25%，且不良反应发生率低15%[6]。

UPA被誉为第二代选择性孕酮受体调节药，其主要作用机制为推迟排卵，可通过延迟黄体生成激素(luteinizing hormone，LH)水平开始升高的时间或者推迟LH峰值发生，抑或直接抑制卵泡破裂而发挥作用[7]，可在无保护性生活后120 h(5 d)内持续高效发挥紧急避孕作用[8]。这是紧急避孕药有效时段扩展的重大进步。需要注意的是，肥胖女性(体质量指数>25)使用紧急避孕药的避孕失败风险较体质量指数正常女性高。但使用UPA的避孕失败风险比LNG更小，因此建议肥胖女性优先选用UPA[9]。

在药物合用方面，一项评估复方口服避孕药(combined oral contraceptives，COCs)使用者使用UPA和LNG紧急避孕的效价分析指出，在漏服COCs时，UPA作为紧急避孕药的效价比更高[10]。

RU486和UPA在避孕成功率及不良反应发生率方面均优于LNG，其中UPA更是将紧急避孕药的有效时限由72 h扩展至120 h，且对于肥胖及合用COCs的女性有显著优势，未来可用作紧急避孕的主要药物。

1.2紧急避孕药的安全性 现有研究表明，紧急避孕药常见不良反应包括恶心呕吐、月经周期变化、不规则阴道出血等，且通常为轻微和一过性，一般无需特殊处理[11]。一项评估哺乳期间使用紧急避孕药LNG的研究显示，其不会影响哺乳婴儿健康和发育，也不会影响母乳量[12]。目前尚无与紧急避孕药使用相关的死亡病例或严重并发症发生。

但紧急避孕药避孕失败时可能增加异位妊娠概率，在临床使用中应特别注意。两项针对紧急避孕药与异位妊娠之间关系的Meta分析结果均显示，紧急避孕药是导致异位妊娠发生的危险因素之一[13-14]。

2 短效避孕药

COCs是目前短效避孕药中使用最为广泛的药用形式，一般由雌激素和孕激素配制而成，通过抑制排卵、改变子宫内膜环境、改变宫颈粘液的性状、阻止精子穿透、抗着床等实现避孕目的。与紧急避孕药和长效避孕药具相比，COCs具有安全、有效、舒适的特点，适用于几乎所有具有避孕需求的育龄女性[15]。

2.1COCs的发展历程

2.1.1COCs中孕激素不断升级换代 COCs中所含孕激素的不断升级换代，不仅使COCs的避孕效果逐渐提高，药物不良反应也不断减小。至今，COCs中孕激素共经历了4代发展历程(表1)。

第一代孕激素[16]包括炔诺酮(norethisterone，NET)、异炔诺酮(tibolone)、甲地孕酮(megestrol)，均为雄激素衍生物，活性较弱，达到避孕效果所需剂量较大，不良反应较大。

第二代孕激素[16]以炔诺孕酮(norgestrel，NG)和LNG为代表。其中NG的孕激素活性比NET强100倍，抗雌激素活性强10倍。LNG比NG强1倍。虽然第二代孕激素活性较强，但其雄激素活性也很强，易出现体质量增加、痤疮、面部毛发生长等雄激素相关不良反应。

第三代孕激素[17]包括去氧孕烯(desogestrel，DSG)、孕二烯酮(gestodene)、诺孕酯(norgestimate，NGM)等，活性极强，能够有效抑制排卵，还可使宫颈黏液变稠，阻止精子穿越宫颈，使避孕效果大大提高。其与性激素球蛋白结合能力弱，几乎无雄激素等相关不良反应。第三代孕激素还具有预防卵巢癌和子宫内膜癌作用。此外，同第二代孕激素一样，仍会导致水钠潴留，且发生静脉血栓的危险性高于第二代孕激素。

第四代孕激素[18]的代表为屈螺酮(drospirenone，DRSP)，它与前3代孕激素结构完全不同，更接近于天然孕激素。在保持高效避孕作用的同时，可有效对抗传统孕激素引起的水肿和体质量上升。同时还继承了第三代孕激素对一些恶性肿瘤的预防效果，对女性生育能力和后代的健康发育无不良影响，停药后即可怀孕。

2.1.2COCs中雌激素剂量不断降低 由于COCs不良反应和血栓风险与其激素含量呈正相关，降低COCs中雌、孕激素含量可有效降低服用者心脑血管疾病发作风险[19]，故在不影响避孕效果前提下，自COCs诞生以来其中雌激素剂量持续下降(图1)。

首个上市的COCs药物Enovid®，主成分为炔雌醇甲醚(mestranol)[20]。炔雌醇甲醚在体内需转化成EE并与受体结合发挥作用，药效较EE低。因此目前国内外广泛使用的COCs，所含雌激素以EE为主。2003年某些研究者提出了含极低剂量雌激素COC(very-low-dose estrogen combined oral contraceptives，VLE-COC)的概念[21]，即COCs中EE含量仅为15～25 μg。目前，已有EE低至10 μg的产品，如2010 年在美国注册上市的Lo Loestrin Fe®(复方醋酸炔诺酮片)。目前我国也已有含EE20 μg的COCs产品注册上市，如欣妈富隆®、优思悦®等。

2.2新型COCs研究进展

2.2.1COCs中新型雌激素与天然雌激素的应用 在降低EE剂量时，一些不良反应更小的新型雌激素和天然雌激素也被研发出来，如对肝功能影响更小、生物活性更好的新型雌激素戊酸雌二醇(estradiol valerate，EV)以及对肝功能和静脉血栓栓塞症(vein thromboembolism，VTE)影响更小的天然雌激素雌四醇(estetrol，E4)等[22]。目前已有含天然雌激素雌二醇(estradiol，E2)1.5 mg的产品注册上市，商品名为NOMAC/E2®。另有含EV和地诺孕素(dienogest，DNG)的四相片(商品名Qlaira®)、以及含E4和LNG或依托孕烯(etonogestrel，ET)的COCs产品注册上市[23]。

表1 COCs发展历程

图1 COCs中雌激素剂量变化趋势

2.2.2COCs中新型孕激素的应用 前三代孕激素，如NET、LNG和孕二烯酮在结构上类似于睾酮，因此常具有雄激素样作用(引起痤疮、多毛症和水钠潴留)。而第四代孕激素，如醋酸诺美孕酮(nomegestrol acetate，NOM-AC)、普美孕酮和曲美孕酮等多为孕酮衍生物，能与孕激素受体特异性结合，不与或极少与雌激素受体、雄激素受体、糖皮质激素受体结合，可将雄激素、雌激素和糖皮质激素效应降到最低，因此没有第三代孕激素导致水钠潴留或发生静脉血栓的危险。此外，NOM-AC还对子宫内膜癌、痛经、经血过多等多种妇科疾病具有潜在治疗作用[24]。第四代孕激素的广泛应用，在提高避孕成功率的基础上有望进一步提高COCs的安全性和可接受性。

2.2.3多相COCs的应用 迄今大多数COCs产品中一个服药周期内的配方，即所含雌、孕激素的成分和剂量，都是相同的。在多相片开发上市后，将这类产品称为单相片。多相型COCs模拟正常周期中雌、孕激素的变化趋势，通过调节每一服药周期内雌、孕激素的剂量，在确保避孕效果的基础上提高了安全性，同时能够更好地控制月经周期。

2010 年，美国食品药品管理局(FDA)批准主要活性成分为EV和DNG的四相口服避孕药Natazia®上市。Natazia®配方中包含4种不同的雌激素与孕激素比例规格：EV 3 mg、EV 2 mg / DNG 2 mg、EV 2 mg / DNG 3 mg和EV 1 mg。在北美和欧洲的临床试验中，Natazia®的珍珠指数(pearl index，PI，即每100 名女性使用某种避孕办法1年所发生的妊娠数)分别为1.64和1.01，避孕效果较好[25]。

3 长效避孕药具

长效避孕药具基本都是缓控释制剂，主要成分是人工合成孕激素与长效雌激素，其作用机制是依靠药具内避孕药物持续释放而起到抑制排卵、抑制子宫内膜生长等药理作用达到长效避孕的目的。长效避孕药具品种多样化，包括长效口服避孕药、长效避孕针剂、皮下埋植剂、宫内节育器(intrauterine device，IUD)、阴道环和透皮贴剂等。相比COCs，长效避孕药具无需每天服药，一次给药后药物在体内缓慢恒定释放，维持有效避孕浓度，能发挥几个月甚至几年避孕作用，从而提高使用者的依从性和满意度，大幅度降低意外怀孕发生率。

3.1长效避孕药具的发展历程 IUD的历史最为悠久，于20世纪60年代开始广泛研制。随后，SIEGEL于1963年首先报道了缓释注射剂用于女性避孕的研究，使长效避孕针剂进入了人们的视野。1966年，美国人口理事会开始研发世界上最早的LNG皮下埋植避孕技术，其产品于20世纪80年代于欧洲上市[26]。在长效口服避孕药方面，虽然国外研发先于我国，但至今尚无该类产品批准上市，我国于1969年研制出3种长效口服避孕药：复方炔诺孕酮、复方炔雌醚和复方16 -次甲基氯地孕酮[27]。阴道环用于避孕最早可以追溯到1970 年开发研制的安宫黄体酮避孕环，它也是第一个阴道用控释给药系统[28]。透皮避孕贴剂是最新的长效避孕药具之一，于1999年进入临床，并在2002年获准上市。

3.2长效避孕药

3.2.1长效口服避孕药 传统短效口服避孕药在一个月经周期内需连续服药21 d，给服药者带来了极大不便，且漏服风险极高。因此人们设想用每个月经周期服药一次的长效口服避孕药来代替短效药，其代表药物为复方炔诺孕酮，珍珠指数为2.0。但是长效口服避孕药中的雌激素剂量比短效药的月合计用药剂量高4.5～4.8倍，因此不良反应非常明显，导致其续用率较低。鉴于已被证实长期使用高剂量雌激素的巨大风险， 长效口服避孕药在临床已不常用[29]，目前已经被优质且不良反应小的短效产品所替代。

3.2.2长效避孕针剂 长效避孕针剂或避孕缓释注射剂是指将雌、孕激素经皮下或肌内注射进入人体，药物持续缓慢地释放维持体内有效浓度以达到长期避孕效果，如能按时注射，珍珠指数仅为0.3。根据成分不同可分为雌孕激素复方制剂和单纯孕激素制剂。目前对于长效避孕针剂或避孕缓释注射剂的研究热点主要是寻找水溶性更好的LNG-环丁基羧酸酯和LNG-丁酸酯(levonorgestrel butyrate，LNG-B)等LNG前药[30]。

3.3长效避孕器具

3.3.1IUD IUD是一种放置于子宫内可避孕多年的给药装置。按其所含材料/活性成分，分为含铜IUD和宫内节育系统(intrauterine system，IUS)两类。

目前常用的IUS主要为LNG宫内缓释系统(levonorgestrel intrauterine system，LNG-IUS)，其通过所含LNG抑制子宫内膜生长，使子宫内膜腺体萎缩、间质虹膜化、干扰受精卵着床而发挥避孕作用[31]。一种在英国上市的LNG-IUS(商品名：Liletta®)，内含有LNG和聚二甲基硅氧烷的混合物，可缓慢释放4年，目前正在进行Ⅲ期临床试验，若通过其使用期限将延长至7年[32]。

3.3.2皮下埋植剂 皮下埋植避孕药是将孕激素与塑胶或硅橡胶等缓释材料制成胶囊或小棒，植入皮下后缓慢、恒定地释放药物入血，释药期限长达3～5年。珍珠指数为0.5，还可缓解子宫内膜异位症相关疼痛。目前进入临床研究的新型皮下埋植剂有以新型孕激素烯诺孕酮(nestorone，NES)和NOM-AC为典型代表药物的非降解型皮下埋植剂以及生物降解型皮下埋植剂Capronor®和Anuelle®等[33]。

3.3.3阴道环 阴道环一般以硅橡胶为载体，常见有效成分是ET、孕酮、甲地孕酮等，主要特点是可自行取放。由德国Silesia公司生产的孕酮阴道环Progering®、Fertiring®已在智利和秘鲁上市，其所含黄体酮可以延长女性哺乳期闭经，减少出血，提高血红蛋白水平，改善贫血状态，用于哺乳期避孕具有较大优势。Nestorone®作为EE与NES的复方1年用阴道环，可减弱激素相关不良反应，避免雄激素样不良反应，使用21 d，取出7 d，可连续使用13个周期[25]。

3.4长效外用避孕制剂(透皮避孕贴剂) 透皮贴剂系指将原料药物与适宜的材料制成的黏贴在皮肤上的一种薄片状制剂，避孕药物可透过皮肤表层，经毛细血管吸收进入人体循环而发挥疗效[34]。常用透皮避孕贴剂的使用方法为每周1贴，可维持稳态激素水平，在提供避孕的同时保持良好的月经模式。LI等[35-36]研制了一种新型可生物降解的聚乳酸针头和聚乳酸微针贴片，避孕有效期为1个月。

4 总结

紧急避孕药目前的首选药物为单一孕激素LNG，而选择性孕酮受体调节剂RU486和UPA因其在避孕成功率、不良反应发生率、避孕有效时限等方面的优势，受到越来越多的关注，未来可用作紧急避孕的主要药物。随着新型孕激素的研发，短效避孕药产品的不良反应不断降低，且兼有一些非避孕类治疗作用。由第四代孕激素和极低剂量雌激素组合为代表的优思明®在不良反应方面已远小于前3代，可作为口服避孕药的首选。长效避孕药具包括皮下埋植剂、IUD、阴道环、避孕注射剂和透皮贴剂等。其中IUD因其安全、有效、简便、经济、可逆等特点，应用最为广泛。LNG-IUS可在高效避孕的同时发挥治疗作用，现已成为长效避孕药具领域的研究热点。未来女性避孕节育药具的研究将侧重于开发避孕成功率更高且不良反应更小的紧急避孕药，以及更方便使用的COCs和长效避孕药具。同时，在不良反应较小的非激素类成分中发现与寻找新型具有避孕节育活性的化合物也成为了药物临床前研究的新热点。