分剂量药品质量一致性研究

何晓静，李晓冰，菅凌燕

(中国医科大学附属盛京医院药学部，沈阳 110004)

临床治疗中，由于个体差异，患者对疾病的易感风险、药物治疗干预的疗效和不良反应都存在异质性。个体差异要求临床医师和药师量体裁衣、因人而异地为患者选择个体化治疗方案[1-2]。研究显示，我国儿童专用药品不足成人用药的5%，且90%药物缺乏可供儿童安全方便使用的规格，即使在医疗水平较发达的美国，也有超过75%的药品缺少儿童用药规格[3]。近年来，随着越来越多儿童罹患高血压、糖尿病和冠心病等，儿童用药缺乏问题显得更加突出。因为缺乏儿童专用规格的药物，医师只能根据患儿体质量、年龄或体表面积与成年人的比例折算给药剂量。新生儿、婴幼儿折算后的实际给药剂量仅为成人剂量的1/18～1/5。为满足儿童治疗需求，临床多通过对成人用片剂进行分剂量操作，但很难准确满足剂量要求[4]。药品分剂量后给药剂量是否准确，直接影响药物有效浓度。研究显示，剂量不准确是儿童给药错误最常见的原因[5]。

朱婉贞等[6]研究显示，8种药片分剂量后，有56.25%分剂量质量不符合《中华人民共和国药典》2015年版要求。我院是大型综合性三级甲等医院，年诊治患者近300万例，其中儿童患者约130万例。临床治疗实践中，患儿分剂量用药情况较普遍。笔者探索我院临床实践中不同规格常用分剂量口服药品的质量差异，分析分剂量药品质量是否符合国家相关法律要求，探讨患者使用分剂量药品的合理性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1药品的选择 收集2016年3月1—31日，中国医科大学附属盛京医院住院患者在院期间口服用药数据，统计分析各临床科室口服药品分剂量品种、规格和数量等数据。

根据分剂量药品外观形状、使用量和分剂量规格等因素，分别在圆形片剂、椭圆形片剂和异形片中选取使用量大、分剂量规格多且临床治疗常用的药物，最终确定地高辛片、酒石酸美托洛尔片、酒石酸美托洛尔缓释片、螺内酯片、氢氯噻嗪片、卡托普利片、辛伐他汀片、氯沙坦钾片和比索洛尔片(不同分剂量规格)进行分剂量药品质量一致性研究。

1.2设备 Sartorius BSA系列电子天平(德国赛多利斯公司，感量：0.01 mg)、Yuyama切药器(日本汤山公司)、16 cm直尖手术剪刀和10 cm直有齿眼科镊。

1.3不同分剂量规格的确定与质量判断方法 将上述药物临床常用的口服分剂量规格作为本研究中分剂量药品的测试规格。依据2015年版《中华人民共和国药典》中对片剂质量差异的检查方法，对不同分剂量规格药品质量进行判定。按2015年版《中华人民共和国药典》中对片剂质量差异检查方法的要求取供试品20片，精密称定总质量，求平均片质量。再分别精密称定每片的质量，每片质量与平均片质量比较。结果判定方法：①每片质量均未超出允许片质量范围；或与平均片质量比较，均未超出质量差异限度；或超出质量差异限度的药片不多于2片，且均未超出限度1倍；均判为符合规定。②每片质量与平均片质量比较，超出质量差异限度的药片多于2片；或超出质量差异限度的药不多于2片，但其中1片超出限度的1倍；均判为不符合规定。

按照平均片质量分类，对于平均片质量<0.3 g，质量差异限度为±7.5%；对于平均片中≥0.3 g，质量差异限度为±5%。每片质量超过平均片质量差异限度百分比上限的为超质量片，低于百分比下限的为低质量片。

1.4不同分剂量规格药品的称量 药品分剂量操作，由我院住院药房口服摆药室5名经过口服摆药分剂量操作统一培训且有较丰富工作经验的药师完成。药品分剂量时，按照剂量要求，分别利用专业切药器或手术剪刀完成。每人分别切取每个品种、不同分剂量规格药片4片，共20片。采用精密电子天平，准确称量各品种药品整片(20片)和分剂量药品的质量并记录。

1.5数据的统计分析 利用Excel表格进行数据统计分析，求算各药品整片质量平均值。根据各药品不同分剂量规格，求算各药品不同分剂量操作后的理论质量值。每片药品分剂量操作后的实际称量值与该药品分剂量的理论值比较，并根据2015年版《中华人民共和国药典》对片剂质量进行判断，分析分剂量质量是否合格。

当实际称量值超过理论值的质量差异限度时，计为超质量片；当实际称量值低于理论值的质量差异限度时，计为低质量片。计算每个药品不同分剂量规格的合格率、低质量数目、低质量率、超质量数目和超质量率。

2 结果

2.1口服摆药机药品外观分析 目前，我院全自动口服摆药机内常规摆药229种。按照外观形状，可分为圆形片剂、胶囊剂、椭圆形片剂和异形片。其中，普通圆形片剂品种最多，占全部摆药品种的近50%，详见表1。

表1 口服摆药机药品形状分析

2.2口服摆药机药品使用情况分析 见表2。全自动口服摆药机内，螺内酯等10种药品分剂量规格多且用量较大。由于片剂外观影响分剂量操作的准确性。根据口服用药分剂量规格及数量，笔者选择圆形片剂螺内酯片、琥珀酸美托洛尔缓释片(商品名：倍他乐克缓释片)、酒石酸美托洛尔片(商品名：倍他乐克片)、地高辛片和氢氯噻嗪片，椭圆形片剂卡托普利片(商品名：开博通片)和辛伐他汀片(商品名：舒降之片)，异形片氯沙坦钾片(商品名：科素亚片)和比索洛尔片(商品名：康忻片)，进行药品分剂量质量一致性研究。

表2 口服摆药机内药品分剂量规格及数量

2.3不同外观及规格的分剂量药品质量分析

2.3.1圆形片剂分剂量的质量分析 由表3～7可见，螺内酯片、琥珀酸美托洛尔缓释片(倍他乐克缓释片)、酒石酸美托洛尔片(倍他乐克片)、地高辛片和氢氯噻嗪片5种圆形片剂，最大分剂量为1/2片，最小分剂量为1/10片。随着分剂量规格减小，药品分剂量质量差异逐渐增大。由本研究结果可见，只有酒石酸美托洛尔片(商品名：倍他乐克片)的1/2分剂量质量符合2015年版《中华人民共和国药典》口服药品质量要求。

表3 地高辛片分剂量质量一致性

表4 酒石酸美托洛尔片(倍他乐克片)分剂量质量一致性

表5 琥珀酸美托洛尔缓释片(倍他乐克缓释片)分剂量质量一致性

表6 螺内酯片分剂量的质量一致性

2.3.2椭圆形片剂不同规格分剂量后质量分析 由表8～9可见，卡托普利片(开博通片)和辛伐他汀片(舒降之片)两种椭圆形片剂，各分剂量规格超出质量差异限度的数量均多于2片，不符合2015年版《中华人民共和国药典》规定。

表7 氢氯噻嗪片分剂量质量一致性

表8 卡托普利片分剂量质量一致性

表9 辛伐他汀片分剂量质量一致性

2.3.3异形片不同规格分剂量后质量分析 对两种异形片不同规格分剂量后的质量进行称量，只有比索洛尔片(康忻片)的1/2分剂量规格达到《中华人民共和国药典》2015年版分剂量质量要求，结果详见表10～11。

表10 氯沙坦钾片分剂量质量一致性

表11 比索洛尔片分剂量质量一致性

2.4不同规格分剂量与药品质量一致性 见图1。

图1 不同规格分剂量药品质量合格情况

分析不同外观药品不同规格的药品质量一致性可见，随着分剂量规格减小，分剂量药品质量合格率降低。3/4规格分剂量片的合格率最高，为82.5%；1/10规格片质量合格率最低，仅为33.8%。

3 讨论

3.1影响分剂量药品质量合格率的因素 ①分剂量规格影响分剂量药品的质量合格率。从本研究结果可见，分剂量药品的质量合格率与分剂量规格相关，分剂量规格越大，质量合格率越高。相同的药品，分剂量规格在1/2以上的片剂合格率高，其原因主要是与分剂量规格较大时，比较易操作有关。②药品外形影响分剂量药品的质量合格率。分剂量药品的质量合格率与药品形状相关，圆形片剂合格率(64.5%)>椭圆形片剂合格率(61.25%)>异形片剂合格率(52.5%)；分剂量药品的质量合格率与药品是否有刻痕相关，有刻痕的片剂合格率(54.44%)>无刻痕的片剂合格率(47.22%)。③其他影响分剂量药品质量合格率的因素。分剂量药品的质量合格率与药品的自重和质地紧密程度相关，药片的自重会影响分剂量的质量误差范围，质地松软的药品在分剂量过程中易在分割处形成碎屑，增加质量误差。综合以上因素，在分剂量药品的选择上，应尽可能选择自重偏大、表面有刻痕、质地紧密的圆形片剂；分剂量规格最好选择为1/2分剂量规格。

3.2分剂量过程中需重视的其他问题 美国医院药师药学会已将药品分剂量操作定义为一种不规范的药学实践[7]。药片在分剂量过程中，存在剂量损耗，影响质量一致性[8-9]。临床工作中，相同或相似成分的应该优先选用其溶液剂、糖浆剂、混悬剂或颗粒剂等易分剂量剂型；若无合适的剂型可供选择，分剂量规格最好选择1/2片；对于分剂量后质量差异大、剂量准确度要求高的药品，建议采用二次调配方法。目前，台湾大学附属医院提供可供儿童使用的临用制剂调配，包括磨粉成包和临用液体制剂(由片剂磨粉或胶囊倾倒出内容物后加入液体辅料)。所选药品由医师及药师共同研制，多为市场无供应、临床必需的儿童制剂，包括利尿药和抗高血压药等。如规格为25 mg螺内酯片，医院处方磨粉包装成每包8.3 mg(1/3片)、5 mg(1/5片)、3.1 mg(1/8片)和2.5 mg(1/10片)。采用这种方法可以在一定程度上避免分剂量操作带来的质量误差，提高用药安全性。

与传统人工摆药模式相比，全自动口服摆药机具有高效、安全、方便的特点[10]，尽管在一定程度上脱离了传统摆药的弊端，但仍有一些遗留问题不容忽视：药品分剂量需经过多个处理环节，在去掉外包装和进行切割的过程中，操作者卫生防护工作做得不够，易导致药品受到人体以及分装容器、处置工具的污染。有研究显示，一项对药剂科48把药匙进行的细菌污染检查调查，结果显示全部被污染，污染药匙的大多数细菌是条件致病菌，且多为耐药菌[11]，这些都是导致药品受污染的直接原因。目前，国内亟需建立药品分剂量操作相关的法律法规，以确保患者用药安全。