2016～2018 年我院镇静催眠及抗焦虑药物用药分析

陈永新 涂荣蓉 韩亚琼 李涛 汤光花

焦虑障碍发病常受心理和社会因素的影响，不仅使患者的生活质量和社会功能下降，而且还可引发躯体功能障碍，导致其他疾病的发病率升高。焦虑和失眠是焦虑障碍中最常见的症状，也是各型神经症的中心症状。流行病学研究评估焦虑障碍患病率每年增长5%～10%[1]。镇静催眠及抗焦虑药是临床常用药物，在多个发达国家中存在长期和短期使用的主导模式，在美国的使用率为12.9%，在荷兰为7.4%～17.6%[2]，国内精神病专科医院使用率为17.8%～62.19%[3]。但随着镇静催眠及抗焦虑药在临床上的广泛应用，其耐药性、药物依赖以及戒断反应已成为不少国家的社会问题[4]。近年来，随着镇静催眠及抗焦虑药品种和种类的不断增加，了解其使用情况和趋势，对指导临床合理用药有重要意义。我院为河南省三级甲等精神病专科医院，镇静催眠及抗焦虑药物的临床应用情况具有一定的代表性。本研究对2016～2018 年我院镇静催眠及抗焦虑药物应用情况进行分析，为临床合理用药提供依据。

1 材料与方法

1.1 一般资料从我院药剂科医院信息化管理系统（HIS 系统）中获取2016 年1 月～2018 年12 月镇静催眠及抗焦虑药物出库数据，包括通用名、商品名、规格、数量、销售金额等。3 年中我院所使用的镇静催眠及抗焦虑药物共有17 个品种。

1.2 方法利用Excel 软件汇总我院2016 年1 月～2018 年12 月上述17 个品种镇静催眠及抗焦虑药物的数量、用药金额、限定日剂量（DDD）、用药频度（DDDs）、日限定费用（DDDc）等数据，分析用药特点和用药趋势各项指标。

1.2.1 DDD 值、DDDs 值以及DDDc 值 以WHO 推荐的限定日剂量（Defined daily dose，DDD）为标准计算用药频度（DDDs）。DDD 值指为达到药物主要适应证的用于成人的平均日剂量。以《新编药物学》（第17 版）[5]、药品说明书和我院临床用量来确定DDD 值。用药频度（DDDs）=某药品年消耗量/该药品的DDD 值。DDDs 具有量的加和性，是将某年度内通用名相同，而商品名、价格或剂型不同的药品分别计算并相加求得。DDDs 越大，说明药物的使用频度越高[6]，患者对该药的选择倾向性越大。日限定费用（DDDc）=某药的总药费/该药的DDDs。DDDc 越大，说明药物价格越高。

1.2.2 药品年总用药金额排序（B）/ DDDs 排序（A）比值 用药金额与DDDs 序号比值（B/A）不仅反映用药金额与用药人次是否同步，而且能反映药品价格[7]。比值接近1.0 为同步良好，其经济效益与社会效益一致。比值大说明该药品价格低，利用频率高，比值小则说明患者所需承担的费用高。

2 结果

2.1 基本情况3 年中我院使用的镇静催眠及抗焦虑药物共计5 类17 个品种，包括：①巴比妥类药物：苯巴比妥和注射用苯巴比妥钠；②苯二氮卓类药物：地西泮、地西泮注射液、阿普唑仑、艾司唑仑、氯硝西泮、氯硝西泮注射液、奥沙西泮及劳拉西泮；③非苯二氮卓类药物：唑吡坦、佐匹克隆及右佐匹克隆；④5-羟色胺激动剂药物：丁螺环酮和坦度螺酮；⑤其他类药物：九味镇心颗粒和复方地西泮。

2.2 镇静催眠及抗焦虑药物使用情况

2.2.1 镇静催眠及抗焦虑药物销售金额及年增长率2016 年我院镇静催眠及抗焦虑药物总用药金额为388.2009 万元。2017 年总用药金额为505.2605万元，年增长率为30.15%。2018 年总用药金额为584.2948 万元，年增长率为15.64%。我院2016～2018 年镇静催眠及抗焦虑药物销售金额呈逐年上升趋势，3 年镇静催眠及抗焦虑药物平均用药金额为492.5854 万元，平均年增长率为22.90%。

2.2.2 镇静催眠及抗焦虑药物用药金额、排序及增长率 3 年中丁螺环酮、坦度螺酮、劳拉西泮及奥沙西泮一直位居镇静催眠及抗焦虑药物用药金额的前4位，从2017 年起丁螺环酮位居用药金额第1 位；劳拉西泮和九味镇心颗粒用药金额呈逐年下降趋势，坦度螺酮及复方地西泮用药金额呈逐年上升趋势，见表1。巴比妥类和5-羟色胺激动剂用药金额逐年上升，但巴比妥类上升趋势不明显。苯二氮卓类用药构成比逐年下降，5-羟色胺激动剂用药构成比逐渐增加，见表2。

2.2.3 镇静催眠及抗焦虑药物DDD、DDDs、B/A 比值、DDDc 及其排序 3 年中DDDs 排序一直保持在前7 位的为阿普唑仑、氯硝西泮、艾司唑仑及劳拉西泮（BDZ 类），丁螺环酮和坦度螺酮（5-羟色胺激动剂类）以及佐匹克隆（非苯二氮卓类）。我院镇静催眠及抗焦虑药物B/A 值为0.17～10.0。B/A 比值接近1.0 者仅占41.18%（7/17）。①B/A 值＞1.0：阿普唑仑、艾司唑仑、氯硝西泮、地西泮以及苯巴比妥，表明用药频度相对较高，价格相对较低，患者易于接受；另一方面也反映该药存在滥用的可能性。②B/A 值＜1.0：丁螺环酮、坦度螺酮、奥沙西泮、右佐匹克隆及九味镇心颗粒，说明这些药物患者所需承担的费用偏高。③B/A值接近1.0：注射用苯巴比妥、地西泮注射液、氯硝西泮注射液、唑吡坦及佐匹克隆，说明这些药物与患者的接受程度总体来说同步性较好。④其他：复方地西泮的B/A 值由2016 年的0.79 逐渐达到或接近2018年的1.00，说明该药物由患者认为较贵趋于接受，其原因可能与我院严格实行国家对二类精神药物的限制政策有关。劳拉西泮的B/A 值由2016 年的0.33 逐渐达到2018 年的1.33，说明该药物由患者认为较贵趋于容易接受，其原因可能与老年患者数量增加以及医师的引导有关。连续3 年位居价格后5 位的镇静催眠及抗焦虑药物为苯巴比妥、地西泮、注射用苯巴比妥钠、地西泮注射液及艾司唑仑，多为BDZ 类。丁螺环酮、坦度螺酮、奥沙西泮及劳拉西泮连续3 年位居价格前5 位，多为5-羟色胺激动剂，见表3。

表1 2016～2018 年我院镇静催眠及抗焦虑药物用药金额、排序及年增长率

表2 2016～2018 年我院镇静催眠及抗焦虑药物用药金额及构成比

表3 2016～2018 年我院镇静催眠及抗焦虑药物DDD、DDDs、B/A 比值、DDDc

3 讨论

3.1 镇静催眠及抗焦虑药物用药情况分析近年研究发现，高血压、冠心病、脑卒中及糖尿病与失眠焦虑相互关联、相互影响，以致形成恶性循环，这可能与我国老龄化和疾病的年轻化趋势有关[8，9]，而且研究发现老年患者长期使用抗焦虑药物可能导致中枢神经系统的副作用，并且可增加老年女性骨折的几率[10，11]，提示在二类精神药物的控制方面，应对患者进行健康教育，指导患者安全合理用药。

为规范镇静催眠药的临床使用，2004 年中国专家组依据WHO 和国际最新进展制定了失眠定义、诊断及药物治疗共识（草案），传统BDZ 类药物因副作用和药物的依赖性不推荐作为治疗失眠一线药物使用，而中国成人失眠诊断与治疗指南将新型非BDZ 类药物作为一线药物使用[12]。本研究结果显示我院镇静催眠药仍以BDZ 类药物为主，与临床指南有一定的出入。

3.2 镇静催眠及抗焦虑药物的应用趋势

3.2.1 巴比妥类 巴比妥类药物主要通过阻断脑干网状结构上行激活系统发挥作用，可诱导肝微粒体药物代谢酶。酒精直接影响巴比妥类和BZD 类的疗效[13]。目前其已基本不用于镇静催眠，多应用于癫痫治疗。

3.2.2 BDZ 类 BDZ 类药物药理作用理想、治疗作用广泛、毒性小、安全范围大，是目前最常用的镇静催眠药。Wu 等[14]通过对抗焦虑药与心肌梗死关系的研究发现抗焦虑药物（BDZ 日剂量＞5mg）可降低心肌梗死的风险。在抗焦虑药物的使用频率方面，老龄化群体大于普通人群[15]。随着我国社会老年化加剧，心血管疾病发病率也随之升高，而劳拉西泮对心血管系统影响较小[16]。奥沙西泮治疗酒精依赖综合征伴焦虑情绪效果较佳，广泛应用于戒酒患者[17]。BDZ 类药物对老年人的记忆和认知影响较大，且依赖症状反弹强，临床用于治疗老年人时宜短期使用[18]。BDZ 类药物在近年内仍会占据一定的主导地位，尤其是阿普唑仑、氯硝西泮、劳拉西泮、奥沙西泮及艾司唑仑。由于BDZ 类药物本身的药理特征及医师或患者的不规范使用等原因，也给部分患者带来了一些继发性伤害，尤其是依赖或成瘾现象时有发生。为了使患者能在真正需要时及时合理使用药物，使BZD 类尽可能发挥安全有效的治疗效应，同时又尽可能避免或减少药物不良反应的发生，制定一个科学的使用原则很有必要[19]。

3.2.3 非BDZ 类 佐匹克隆是新型环吡咯酮类镇静催眠药物，作用于GABA 受体，产生激动效应。与BDZ类药物相比，具有疗效强、不良反应少的特点[20]。佐匹克隆有R 和S 两种对映异构体，其中消旋体（R）为佐匹克隆，右旋体（S）异构体为右佐匹克隆。而右佐匹克隆较佐匹克隆达峰时间更短、活性成分半衰期更短[21]，在服用剂量降低时能够保持原有疗效，并可能起效更快、宿醉效应更低，致使右佐匹克隆使用呈现上升趋势。右佐匹克隆只有在长期和大量使用情况下才会出现宿醉效果和耐药性增加[11]。

3.2.4 5-羟色胺激动剂 5-羟色胺激动剂逐渐取代BDZ 类占据主导地位，其原因可能与丁螺环酮、坦度螺酮半衰期短、体内消除快、无药物依赖及呼吸抑制作用有关，与BDZ 类药物相比不会增加饮酒后不良反应[22]，对老年患者毒性较小，尤其适合酒精成瘾和老年患者，而且与短效BDZ 类联合使用，有利于尽快改善失眠症状，提高患者依从性。此用药趋势表明药物安全性越来越引起人们的重视。

3.2.5 其他类 九味镇心颗粒是一种明确标出应用于广泛性焦虑症的中成药，已广泛应用于临床[23，24]，但2016～2018 年我院用药频率逐年下降，可能与2012 版基本药物目录变更、厂家宣传力度以及医生引导不够有关。随着国家政策对中药的扶持以及人们对中药认知的增加，中药在治疗失眠焦虑方面越来越受到关注。复方地西泮不属于二类精神药物，而且复方地西泮较地西泮疗效好、副作用小[25]。近年来复方地西泮用量将会增加，但今后随着二类精神药物管理制度越来越完善，其用量可能会波动较大。此外，还有褪黑素受体激动剂（阿戈拉美）以及部分抗抑郁药物（度洛西汀、帕罗西汀、舍曲林、米氮平、艾司西酞普兰、安非他酮及文拉法辛等）亦可作为镇静催眠及抗焦虑药物。褪黑素受体激动剂能够缩短睡眠潜伏期、增加睡眠连续性，可作为不能耐受前述催眠药物患者以及已经发生药物依赖患者的替代治疗[26]；部分抗抑郁药物在失眠伴有抑郁、焦虑心境时较为有效，但多建议白天使用，而且与短效BDZ 类药物联合使用可尽快缓解失眠症状，提高生活质量，同时协同改善抑郁和焦虑症状[27]。

综上所述，2016～2018 年我院镇静催眠及抗焦虑药物用药金额呈逐年增长趋势，其中5-羟色胺激动剂逐渐取代BDZ 类占据主导地位，而中成药使用亦占一定比例。从经济学角度考虑，建议临床用药选择性价比较高的唑吡坦、佐匹克隆及复方地西泮。BDZ 类中的阿普唑仑、氯硝西泮及艾司唑仑可能存在药物滥用情况，而合理用药是避免药物滥用的关键。医师应提醒患者用药时间宜短不宜长，在一定时间内应考虑更换另一种药物，以免产生耐药性及依赖性，并根据患者情况制定非药物性治疗方案。焦虑障碍患者存在失眠时，以抗焦虑药物为主，必要时在睡前加用镇静催眠药物；而精神分裂症患者存在失眠时，应选择抗精神病药物治疗为主，必要情况下可辅以镇静催眠药物，而且不能仅注重药物治疗，还应给予心理行为治疗。总之，由于患者存在个体差异，应结合患者的实际情况给予心理行为治疗和药物治疗的综合干预，真正做到安全、有效、经济、合理用药。