PD-1/PD-L1抑制剂在妇科肿瘤的研究进展*

2020-10-28程凯石宇刘冬莲综述蒋刚审校

肿瘤预防与治疗 2020年10期

程凯，石宇，刘冬莲综述，蒋刚审校

610041 成都，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院临床药学部(程凯、蒋刚)，妇科肿瘤中心(石宇)；621600 四川绵阳，盐亭县肿瘤医院药械科(刘冬莲)

妇科肿瘤的发病率正呈现出令人担忧的升高趋势[1]，其中，宫颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌是最常见的三大妇科恶性肿瘤，据世界卫生组织发布的全球癌症统计数据显示，2018年其发病数分别为57.0万、29.5万和38.2万，死亡人数分别为31.1万、18.5万和9.0万，严重威胁女性健康[2]。目前，妇科肿瘤的治疗以手术、放疗及化疗综合治疗为主，但经综合治疗后，仍存在较高的复发率和耐药率，因此，需要新的治疗手段进一步来提高妇科肿瘤的治疗效果。近年来，程序性死亡受体1(programmed cell death 1，PD-1)/程序性死亡受体配体1(programmed cell death ligand 1，PD-L1)通路的免疫治疗成为肿瘤治疗领域的一大热点，相关药物已在黑色素瘤[3-4]、非小细胞肺癌[5]、胃癌[6]等疾病的临床治疗中表现出明显的疗效，也有研究开始探讨这类药物在妇科肿瘤的临床应用。本文就PD-1/PD-L1抑制剂在妇科肿瘤的研究进展作一综述。

1 PD-1/PD-L1通路与肿瘤免疫治疗

PD-1最早由日本学者Ishida在小鼠凋亡的T细胞中发现[8]，属于CD28家族，主要表达于活化的T细胞、B细胞、NK细胞等免疫细胞膜表面，发挥免疫抑制效应[9]。其配体PD-L1常表达于各种肿瘤细胞[10-12]，肿瘤细胞激活PD-1/PD-L1的抑制信号通路，抑制T细胞的活化，形成适合肿瘤细胞生长的免疫微环境[13]。因此，针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体(抑制剂)能使T细胞恢复免疫活性，增强免疫应答，提高免疫系统杀伤肿瘤细胞的能力，成为了近年来肿瘤治疗领域的重大突破。目前已有4种抗PD-1抗体在国内上市，即帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗。同时，也有3种抗PD-L1抗体在国外上市，即阿特珠单抗、阿维单抗、度伐鲁单抗。这些药物针对PDL-1高表达、微卫星高度不稳定型(microsatellite instability-high，MSI-H)、DNA错配修复功能缺陷(deficient mismatch repair，dMMR)、肿瘤浸润淋巴细胞、肿瘤突变负荷高的患者表现出更理想的疗效[14]。

2 PD-1/PD-L1抑制剂在妇科肿瘤的研究

2.1 卵巢癌

卵巢癌是死亡率最高的妇科恶性肿瘤，大部分患者最终会发生复发和转移，且复发转移后患者往往发生耐药，预后不良[15]。因此，探索免疫治疗在卵巢癌中的应用尤为重要。Zhang等[16]对186例晚期卵巢癌患者的标本进行了免疫组化分析，发现卵巢癌伴有T细胞浸润的患者中位无进展生存期(median progression-free survival，mPFS)和中位总生存期(median overall survival，mOS)分别达到22.4个月和50.3个月，而不伴有T细胞浸润的患者mPFS和mOS仅有5.8个月和18.0个月，伴有T细胞浸润的患者预后明显更好，这也揭示了肿瘤免疫微环境在卵巢癌预后中的意义。研究提示PD-L1在卵巢癌表达的阳性率为43.0%～70.7%[17-19]。相关研究也提示PD-L1表达与肿瘤内CD8+T细胞计数呈负相关，PD-L1抑制了具有抗肿瘤活性的CD8+T细胞，从而导致PD-L1高表达的卵巢癌患者预后更差[19-20]。因此，抑制PD-1/PD-L1通路可作为卵巢癌治疗的一个新思路。

临床研究方面，Hamanishi等[21]开展了一项单中心、开放标签的Ⅱ期临床试验，20名进展或复发的铂耐药卵巢癌患者接受了纳武利尤单抗治疗，每2周一次，每次1 mg/kg或3 mg/kg，最多输注48次或直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。结果显示，患者客观应答率(objective response rate，ORR)为15%，疾病控制率(disease control rate，DCR)为45%，mPFS为3.5个月，mOS为20.0个月。另一项Disis等[22]开展的研究纳入125名难治性或复发性卵巢癌患者，接受PD-L1抑制剂阿瓦鲁单抗治疗，每2周一次，每次10 mg/kg，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性，结果显示，ORR为9.6%，mPFS为11.2个月。同时，研究者也在探索PD-1/PD-L1抑制剂与其他药物联合治疗卵巢癌的疗效。Liao等[23]的研究观察27例铂耐药的卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者，帕博利珠单抗联合卡铂进行治疗，结果显示ORR为13.0%，DCR为78.2%，mPFS为4.6月。TOPACIO研究[24]观察60例铂耐药卵巢癌患者，帕博利珠单抗联合尼拉帕利进行治疗，ORR为18.3%，DCR为65.0%。MEDIOLOA研究[25]观察32例铂敏感复发的卵巢癌患者，度伐鲁单抗联合奥拉帕利进行治疗，ORR为63.0%。目前也有奥拉帕利联合度伐鲁单抗和贝伐珠单抗用于卵巢癌一线和维持治疗的DUO-O研究正在开展[26]。基于以上研究，NCCN指南目前已推荐帕博利珠单抗可以尝试用于MSI-H或dMMR的卵巢癌复发患者，因此，在手术、化疗等治疗手段效果不理想的情况下，可考虑对于这类患者尝试免疫治疗。

2.2 宫颈癌

尽管随着宫颈癌筛查工作的开展，宫颈癌在美国的发病率已呈现下降，但在亚洲人群中仍呈现很高的发病率[27]。对于复发或转移的宫颈癌患者，以铂类为主的化疗方式是常规的选择，但整体疗效并不理想。尽管贝伐珠单抗也显示出了一定的疗效，但对于这些患者，一旦病情进展，选择的药物仍然很少[28]，因此，有必要探索免疫相关药物在宫颈癌的应用。Heeren等[29]的研究发现，PD-L1弥漫性表达的宫颈癌患者比边缘性表达的患者预后更差，这提示了PD-L1在宫颈癌免疫逃逸中可能扮演了一个重要的角色。Zhang[30]与韩丽萍等[31]的研究显示，PD-L1的阳性表达率在宫颈癌组织高达81.3%，明显高于正常宫颈组织PD-L1的表达率，提示抑制PD-1或PD-L1有可能成为宫颈癌免疫治疗的新策略。

临床研究方面，KEYNOTE-028研究[32]纳入24例PD-L1表达阳性的宫颈癌患者，接受帕博利珠单抗的治疗，每次10mg/kg，每2周1次，用药24个月或直至疾病进展或出现不可耐受的毒性，结果显示，ORR为17.0%，DCR为30.0%，mPFS为2.0个月，mOS为11.0个月。KEYNOTE-158研究[33]纳入98例复发或转移性宫颈癌患者，其中83%的患者PD-L1表达阳性，接受帕博利珠单抗的治疗，每次200 mg，每3周1次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性，结果显示，ORR为13.3%，DCR为30.6%，mPFS为2.1个月，mOS为9.4个月。基于以上研究，NCCN指南推荐帕博利珠单抗为复发或转移性宫颈癌伴有PD-L1阳性、MSI-H或dMMR患者二线治疗的优先选择[27]。因此，免疫治疗可考虑作为此类患者二线治疗的选择方案之一。

2.3 子宫内膜癌

根据子宫内膜癌基因组特点，可将子宫内膜癌分为四种类型，即POLE突变型、MSI高突变型、高拷贝数型、低拷贝数型[34]。约12%以上的子宫内膜癌基因型中含有POLE突变[35]，而30%以上的基因型中呈现MSI[36]，这两种突变型子宫内膜癌的肿瘤突变负荷较高[34]；同时，Florine等[37]的研究结果显示，POLE突变型与MSI高突变型子宫内膜癌组织中PD-1的表达率分别为73%和69%，PD-L1的表达率分别为100%和71%。因此，这两种突变型最有望从PD-1/PD-L1抑制治疗中受益。

临床研究方面，PD-1/PD-L1抑制剂用于PLOE突变型子宫内膜癌的研究目前仅有个案报道，1例接受帕博利珠单抗与2例接受纳武利尤单抗治疗的患者均取得了明显的疗效[38-39]。Le等[40]的研究显示帕博利珠单抗对于dMMR肿瘤的疗效显著高于错配修复功能完善的肿瘤，15例具有dMMR的子宫内膜癌患者接受帕博利珠单抗治疗，ORR达到53.3%，DCR达到73.3%[41]。同时，Makker等[42]的研究观察了帕博利珠单抗联合乐伐替尼治疗23例晚期子宫内膜癌患者的疗效，ORR达到39.6%，DCR达到86.8%，显示了抗PD-1/PD-L1药物与靶向药物联合治疗子宫内膜癌的巨大潜力。基于以上研究，NCCN指南推荐帕博利珠单抗与乐伐替尼联合作为复发或转移性子宫内膜癌的治疗方案之一，帕博利珠单抗单药也作为复发或转移性子宫内膜癌患者伴有MSI-H或dMMR的治疗方案之一[43]。因此，对于复发或转移性子宫内膜癌，在化疗与激素治疗效果不理想的情况下，结合患者免疫检查点情况，可考虑尝试给予免疫治疗。

2.4 滋养细胞肿瘤

滋养细胞肿瘤的主要治疗方式是化疗，大部分患者可通过化疗而治愈，但仍有0.5%～5.0%的患者因发生多药耐药而死亡，因此，需要寻找新的治疗方式延长患者的生存期[44]。PD-L1在滋养细胞肿瘤中普遍而强烈的表达，提示该配体可能参与了滋养细胞肿瘤的免疫逃逸过程[45-46]。

临床研究方面，目前尚缺乏与滋养细胞肿瘤相关的大规模临床研究，仅Ghorani报道了4例高危且多药耐药的滋养细胞肿瘤患者，均具有PD-L1的高表达，经过帕博利珠单抗治疗后，均取得了较好的疗效[44]。基于以上研究，NCCN指南推荐帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等PD-1或PD-L1抑制剂可尝试用于耐药的滋养细胞肿瘤患者[47]。因此，在标准化疗方案治疗效果不理想的情况下，免疫治疗可尝试用于PD-L1表达的耐药滋养细胞肿瘤患者。

2.5 外阴癌

转移性外阴癌的5年生存率仅有17%[48]，对于这类患者可考虑行免疫治疗[1]。Jacek等[49]的研究检测84例外阴鳞状细胞癌标本，PD-L1表达阳性率为32.1%，提示部分外阴癌可能对免疫治疗有效。

临床研究方面，目前尚缺乏与外阴癌相关的大规模临床研究。但由于帕博利珠单抗是FDA第一次基于特定生物标志物而非肿瘤来源的获批，因此，NCCN指南推荐帕博利珠单抗作为外阴鳞癌伴有PD-L1阳性或MSI-H或dMMR患者二线治疗的一个选择[48]。同时，对于外阴恶性黑色素瘤，FDA已率先批准帕博利珠单抗与纳武利尤单抗用于这类疾病的治疗，NCCN指南也推荐PD-1抑制剂是转移性或不可切除的恶性黑色素瘤的首选治疗方式之一[50]。因此，结合患者免疫检查点情况，免疫治疗可考虑作为外阴癌治疗可选方案之一。

3 总结与展望

综上所述，作为一种新型靶点的药物，PD-1/PD-L1抑制剂已成为目前备受瞩目的抗肿瘤药物，其主要优势是能通过激活自身免疫系统，产生持续性的免疫应答去控制肿瘤的发生发展。目前，已有临床研究在不断探索PD-1/PD-L1抑制剂在妇科肿瘤的应用，具体见表1，PD-1/PD-L1抑制剂也成为了多种妇科肿瘤NCCN指南推荐的药物之一，但研究多集中于耐药或复发转移患者的治疗，对于PD-1/PD-L1抑制剂在新辅助、术后辅助等早期患者的应用，以及与化疗药物、靶向治疗药物等联合使用的问题，都值得深入探讨。期待免疫治疗在妇科肿瘤的治疗中发挥越来越重要的作用，配合各种治疗手段，延长患者的生存期及改善患者生活质量。