阴道支原体感染与女性类风湿关节炎相关性研究

杨孝兵 邵 丰 蔡 慧 蒋 峰

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是常见的风湿免疫病，以对称性、慢性、进行性的多关节炎为主要特点，目前发病原因不明。RA 男女发病率为1：3[1]，女性高于男性，这种差异与激素水平等多种因素相关[2]，但与女性特有的某些感染也可能相关，如阴道感染[3-4]。研究表明，支原体感染与RA 具有相关性[5-6]。本文旨在分析女性RA 患者阴道支原体感染与疾病活动度的相关性及抗支原体治疗的疗效评价。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2017 年10 月—2019 年12 月在浙江省湖州市第三人民医院门诊和病房就诊的女性RA 患者182 例进行阴道支原体检查，筛查出阳性者103 例，其中有妇科症状的阴道支原体感染患者86 例为观察组（妇科症状包括阴部瘙痒、疼痛、烧灼感、异味和白带异常等）[7]。另选取阴道支原体阴性者68 例为对照组。共计154 例作为研究对象。本研究经本院伦理委员会审核通过，符合《赫尔辛基宣言》。

1.2 纳入标准 （1）18 周岁以上的已婚女性或有过性行为的非婚女性，尚未绝经；（2）RA 诊断符合2018 年中华医学会风湿病学分会制定的《中国类风湿关节炎诊疗指南》[1]中的诊断标准和2010 年ACR/EULAR（欧洲风湿病联盟）发布的RA 分类标准[8]；（3）获得患者知情同意。

1.3 排除标准 （1）处于妊娠期及哺乳期者；（2）1个月内有静脉及阴道使用抗菌药物史者；（3）3 天内有性生活或阴道灌洗史者；（4）治疗过程中使用超过3 天的非甾体类止痛药、其他慢作用抗风湿药、激素或使用生物制剂时均做退出试验处理。

2 方 法

2.1 治疗方法 两组患者均予甲氨蝶呤片（上海上药信谊药厂有限公司，规格：2.5mg，批号171007）1次10mg 口服，1 周1 次，羟氯喹片（上海上药中西制药有限公司，规格0.1g，批号171080）每次0.2g 口服，1 天2 次的基础治疗方案。观察组再加用米诺环素胶囊（海口市制药厂有限公司，规格：50mg，批号171102）口服，1 次50mg，1 天2 次，疗程8 周。

2.2 阴道分泌物标本获取及检测 阴道分泌物标本采集避开经期，使用阴道扩张器将阴道扩张，用无菌棉拭子（头端）深入宫颈口内约1cm，旋转1 圈，停留60s 后取出，标本送我院细菌室进行支原体检测，检测包括解脲支原体（Uu）、人型支原体（Mh）分型鉴定。严格按照试剂盒进行操作，支原体试剂盒为中国珠海迪尔生物工程有限公司生产（批号20171023）。

2.3 血清学指标检测 所有受试者治疗前均行血常规、血沉（ESR）、C 反应蛋白（CRP）、类风湿因子（RF）、环瓜氨酸抗体（CCP）检测，治疗2、4、8 周后再次检测CRP 用以计算28 个关节疾病活动度（DAS28）评分。其中血常规采用电阻抗法，使用希森美康公司XN-1000 仪检测；血沉采用魏氏法，使用上海讯达医学科技有限公司的ESR-30 仪检测；CRP和RF 均采用免疫比浊法，使用雅培公司Architect i16000 仪检测；CCP 抗体采用电化学发光法，使用罗氏公司cobasE601 仪检测。比较两组患者治疗前ESR、CRP 及DAS28 值，以分析阴道支原体感染对RA 疾病活动度的影响。

2.4 疾病活动度评价 治疗前后对两组RA 患者疾病活动度进行评价，采用DAS28 评分[9]进行评估。基于CRP 的DAS28 公式为：DAS28-4（CRP）=0.56×+0.36×ln（CRP+1）+0.014×GH+0.96。DAS28-4（CRP）表示基于CRP 的4 变量28 个关节疾病活动度评分。RA 患者的DAS28 疾病活动度分级：病情缓解＜2.6 分，2.6 分≤低度活动＜3.2 分，3.2 分≤中度活动＜5.1 分，重度活动≥5.1 分[9]。比较两组患者治疗前、治疗2、4、8 周时DAS28 值的差异，评价抗支原体感染对DAS28 评分的影响。

2.5 统计学方法 应用SPSS 22.0 统计软件进行数据分析。计量资料用均数±标准差（）表示，采用t检验、组间比较用配对t 检验，组内各期比较采用方差分析、Student-Newman-Keuls（S-N-K）分析。计数资料用率、构成比进行描述，采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 两组女性RA 患者一般资料比较 观察组86例，治疗后19 例退出，2 例失访，完成研究65 例，年龄23～50（37.06±7.13）岁；病程4～36（14.27±6.79）个月。对照组68 例，14 例退出，无失访病例，完成研究54 例，年龄24～48（38.15±7.23）岁，病程1～44（14.75±9.61）个月。两组患者年龄、病程比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

3.2 182 例女性RA 患者阴道支原体感染情况 182例女性RA 阴道支原体检查阳性103 例，其中有妇科症状86 例，阴道支原体检出率56.59%（103/182），阴道支原体感染率47.25%（86/182）。观察组65 例阴道支原体感染亚型分析结果：Uu 阳性45 例（69.23%）、Mh 阳性16 例（24.62%）、双阳性（Uu+Mh）4 例（6.15%），经卡方检验分析得出阴道支原体感染以Uu 亚型为主（χ2=63.886，P＜0.01）。

3.3 两组女性RA 患者治疗前ESR、CRP 比较 观察组患者治疗前ESR、CRP 值显著高于对照组（P均＜0.05）。见表1。

表1 两组女性RA 患者治疗前ESR、CRP 比较（）

表1 两组女性RA 患者治疗前ESR、CRP 比较（）

注：观察组为RA 伴支原体感染患者予甲氨蝶呤片、羟氯喹片、米诺环素胶囊治疗；对照组为RA 不伴支原体感染患者予甲氨蝶呤片、羟氯喹片治疗；RA 为类风湿关节炎；ESR 为血沉；CRP 为C 反应蛋白

3.4 两组女性RA 患者治疗前后DAS28 评分比较观察组患者DAS28 评分治疗前显著高于对照组（P＜0.05）。两组患者治疗前、治疗后2、4、8 周DAS28 评分组内比较，差异均有统计学意义（观察组：F=14.015，P＜0.01；对照组：F=8.605，P＜0.01），治疗后DAS28 值均有下降。进一步S-N-K 分析显示，观察组在2 周时DAS28 值即有显著下降，8 周时DAS28值最低（P＜0.05），对照组在8 周时DAS28 值的差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组DAS28 值在治疗后各期均低于对照组（P＜0.01）。见表2。

表2 两组女性RA 患者治疗前后DAS28 评分比较（分，）

表2 两组女性RA 患者治疗前后DAS28 评分比较（分，）

注：观察组为RA 伴支原体感染患者予甲氨蝶呤片、羟氯喹片、米诺环素胶囊治疗；对照组为RA 不伴支原体感染患者予甲氨蝶呤片、羟氯喹片治疗；RA 为类风湿关节炎；DAS28 为28 个关节疾病活动度

4 讨论

女性RA 发病率明显高于男性，可能与女性阴道病原菌感染相关，阴道内的微生物群及黏膜免疫系统、黏膜上皮细胞等共同构成阴道微生态环境，这种阴道内微生态平衡与免疫关系密切[10-11]。研究表明，阴道内支原体感染与风湿性关节炎（如幼年特发性关节炎、反应性关节炎、未分化脊柱关节病等）相关[12-13]。

本研究发现，女性RA 患者阴道支原体阳性检出率56.59%、感染率47.25%，而亚型分析显示Uu是女性RA 阴道支原体感染的主要亚型。国内的一项研究表明，RA 患者阴道支原体感染以Uu 和Mh的混合亚型为主，这与本研究结果不符[14]。在分析阴道支原体感染对RA 疾病活动度的影响时发现，观察组ESR、CRP 及DAS28 值均高于对照组，提示存在阴道支原体感染的女性RA 患者的炎症指标、疾病活动度更高，认为阴道支原体感染是女性RA 患者高疾病活动度的不利因素。本研究在规范治疗的基础上，加用米诺环素胶囊，结果显示观察组DAS28值的下降更早，下降幅度更大，说明抗阴道支原体感染的治疗有助于降低女性RA 患者疾病活动度。国外已有多项研究表明，米诺环素对RA 具有治疗作用[15]，结合本研究结果，认为采用米诺环素治疗阴道支原体感染的RA 患者会更加适合。

综上所述，女性RA 患者阴道支原体感染率更高，阴道支原体感染是女性RA 患病率更高的可能因素之一，也是女性RA 患者高疾病活动度的不利因素。米诺环素抗支原体感染的治疗有助于女性RA患者疾病活动度的控制。本研究的局限之处在于样本量相对较小，数据分布欠均衡，可能会影响统计结果，今后还需要大样本、多中心的研究。