ACEI/ARB 药物对高血压合并新型冠状病毒肺炎患者临床指标的影响

王剑荣 郑永科 余伶俐 钟益刚

新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）死亡病例中合并高血压的比例较高[1]。研究表明，COVID-19 的发病机制与血管紧张素转换酶-2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）密切相关，病毒利用其表面的刺突蛋白与细胞膜上的ACE2相结合进入细胞内，导致肺、血管、免疫等损伤。血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin conver-ting enzyme inhibitors，ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor antagonists，ARB）是临床常用的血管紧张素系统（reninangiotensin system,RAS）阻断剂，RAS 阻断剂的使用可以抑制血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme，ACE）并反射性增加ACE2 水平[2]，起到有抗炎、心血管保护作用。因此COVID-19 流行期间使用ACEI/ARB 药物治疗高血压的利弊目前仍存在争议：有专家认为使用这些药物的患者发展为重症COVID-19 的风险增加[3]，因此建议高血压合并COVID-19 肺炎者，应将ACEI 或ARB 更换为其他类型降压药[4]；Jung 等[5]通过流行病学研究证实入院前服用ACEI/ARB 药物不影响COVID-19 患者的死亡率；而Meng 等[6]研究则表明，ACEI/ARB 的应用有改善高血压合并COVID-19 患者预后的作用。因此，高血压影响COVID-19 患者预后的机制，新冠肺炎患者能否使用ACEI/ARB 药物，仍需要进一步探讨。笔者收集57 例COVID-19 患者，回顾性分析既往高血压及入院前服用ACEI/ARB药物对COVID-19 患者临床症状、肝肾功能、炎症因子、凝血的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2020 年2 月9 日—2020 年4 月30 日华中科技大学同济医学院附属同济医院光谷院区E1-3 病区57 例COVID-19 患者的临床资料，患者均符合COVID-19 诊疗方案（试行第七版）[7]的诊断标准：其中轻症41 例，重症14 例，危重症2 例，57 例患者经过28～51 天治疗后均出院或转入方舱医院，无死亡病例。本研究经杭州市第一人民医院医学伦理委员会审核通过。

1.2 研究方法 回顾57 例COVID-19 患者的病史、生命体征、体格检查，同时记录患者实验室检查结果。根据有无高血压病史将57 例患者分组：高血压组27例（47.37%）和无高血压组30 例（52.63%）。再根据病史描述是否规律使用ACEI/ARB 药物治疗将有高血压的27 例患者分组：入院日期前1～30 天使用ACEI/ARB 的患者14 例，为ACEI/ARB 组，而从未使用过ACEI/ARB 或仅在住院日期前31～365 天使用过ACEI/ARB 的患者13 例，为其他降压药组。分别比较各组间患者临床症状、入院后（48h 内采集）血常规、超敏C 反应蛋白（hs-CRP）、肝肾功能、凝血指标、脑钠肽（BNP）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CKMB）、肌钙蛋白I（TnI）、炎症因子等临床指标。

1.3 治 疗 患者治疗方案均符合COVID-19 诊疗方案，抗病毒治疗方案为阿比多尔联合连花清瘟，慢性病用药参照既往1 个月内药物延续使用，支持治疗：无创辅助通气2 例、有创机械通气0 例、血液净化0 例。

1.4 统计学方法 应用SPSS 23.0 统计软件进行统计分析，计数资料以例数和百分数（%）表示，采用卡方检验；本文部分连续性资料为非正态分布，计量资料以M（P25，P75）表示，采用Mann-Whitney U 检验；以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料特征 本组患者年龄57（47～67）岁，男26 例（45.61%），女31 例（54.39%），出现症状到病房时间13（10～17）天；主诉症状：发热44 例（77.19%），咳嗽45 例（78.95%），气促23 例（40.35%），腹泻10 例（17.54%）；合并疾病：糖尿病7 例（12.28%），心脏疾病6 例（10.53%），肿瘤3 例（5.26%）。

2.2 高血压组与无高血压组临床及实验室指标比较高血压组比无高血压组患者年龄更大，血白细胞计数、中性粒细胞计数、中性粒/淋巴细胞比例、肌酸激酶同工酶、肌钙蛋白I 更高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.3 ARB/ACEI 组与其他降压药组临床症状及实验室指标比较 ARB/ACEI 组与其他降压药组相比，年龄、性别、病情程度，肝肾功能、炎症因子、凝血功能等差异无统计学意义（P 均＞0.05）。见表2。

3 讨论

目前，有关高血压合并COVID-19 感染的研究报道较少。本文收治的COVID-19 患者中，既往有高血压的比例为47.37%，高于既往的报道[1]。与无高血压患者比较，高血压合并COVID-19 的患者白细胞计数和中性粒细胞数升高，中性粒/淋巴细胞比例升高，由于COVID-19 消耗了大量CD4+和CD8+T 淋巴细胞[8]，淋巴细胞比例下降，中性粒/淋巴比例升高提示免疫抑制，Liu 等[9]报道COVID-19 患者的中性粒细胞百分比、中性粒/淋巴细胞比例与Murray 评分正相关，淋巴细胞数与病情严重程度负相关。因此，本研究的高血压合并COVID-19 患者可能存在病毒导致的免疫损伤，中性粒细胞计数的相对增多也可能与继发细菌感染有关；高血压组的CK-MB 和TnI均明显高于无高血压组，提示高血压组更易出现心肌损伤，虽然有研究认为COVID-19 可能对心肌细胞未产生实质性损伤[10]，但国内也有报道COVID-19与爆发型心肌炎有关[9]。COVID-19 引发的呼吸衰竭、缺氧可导致全身乳酸堆积，并发的休克可出现心肌灌注不足、冠状动脉舒缩功能异常，高凝状态可导致冠状动脉出现血栓等，这些均可导致心肌损害的发生。动物试验显示，高血压可导致ACE2 表达下调[11]，ACE2 的心血管保护作用减弱及高血压导致的血管改变可能增加心肌损伤，但因为高血压组的年龄比无高血压组大，且病例少无法对这一偏倚进行调整，因此这一结论需要未来扩大研究病例数后进一步验证。在高血压患者感染COVID-19 的研究中，RAS 的影响倍受重视。ACEI/ARB 和ACE2 共同参与RAS的调控。动物试验证实，ACE2 对心血管系统有一定的保护作用[12]。但最近研究证实，COVID-19 与SARS冠状病毒一样，都通过病毒S 蛋白和ACE2 受体结合，侵入呼吸道上皮细胞导致感染，Ⅱ型肺泡上皮和血管内皮细胞表达大量ACE2 受体[13]，因此推测服用ACEI/ARB 的高血压患者感染COVID-19 可能性更大，预后也可能更差。但Mehta 等[14]调查了18472 例COVID-19 的测试结果，1735 例患者阳性，倾向评分匹配后发现既往使用ACEI/ARB 药物与新冠肺炎测试阳性之间无显著关联。本研究中，高血压合并COVID-19 感染的患者在使用ACEI/ARB 后，并没有发现病情严重程度、炎症因子、肝肾功能、凝血功能有明显差异，提示应用ACEI/ARB 药物未显著改变COVID-19 患者临床预后，结果与其他研究相似[1，15]。

表1 高血压组与无高血压组新型冠状病毒肺炎患者临床症状及实验室指标比较

表2 ARB/ACEI 组与其他降压药组新型冠状病毒肺炎患者临床症状及实验室指标比较

本次研究是一个单中心描述性研究，因病例数有限，没有用倾向性评分匹配纠正各种偏倚，因此评价高血压、ACEI/ARB 使用对预后的影响，尚需进一步扩大样本量观察。

总之，高血压合并COVID-19 患者病情重、预后差，需要重视患者的免疫状况，并针对性防治其心血管问题。此外，既往使用ARB/ACEI 药物的COVID-19 患者与其他降压药患者相比临床症状、炎症因子、肝肾功能、凝血功能均无明显差异，因此建议目前服用者无须调药，但这一结论需要今后进一步验证。（同济医院科研处同意本文由杭州市第一人民医院伦理委员会审核）