甲状腺素预处理对甲状腺功能正常的TPOAb阳性不孕患者IVF-ET结局的影响

许浩丽，谢春奇，张俊萍，王丽娜，谢建红，张丽娜

(珠海市妇幼保健院生殖中心，珠海 519001)

对于无法自然受孕的女性而言，体外受精-胚胎移植(IVF-ET)技术是目前能够帮助患者成功妊娠最行之有效的治疗手段，尤其近年来辅助生殖技术及其衍生技术的发展均取得长足进步。然而作为目前最有效的辅助生殖技术，IVF-ET成功率仍令人不甚满意，包括医患双方。研究发现，甲状腺功能变化可对IVF-ET成功率产生明显不利影响[1-2]，因此，对于合并甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)阳性的甲状腺功能异常患者，临床推荐药物干预。一项Meta分析显示，经甲状腺素治疗后，TPOAb阳性孕妇的流产、早产相对危险度分别下降52%和69%[3]，由此表明甲状腺素补充治疗在改善TPOAb阳性孕妇妊娠结局方面的积极意义。但对于甲状腺功能正常的TPOAb阳性不孕患者是否需行干预治疗，目前尚无定论[4-5]。

基于上述情况，本研究通过观察甲状腺素辅助治疗在甲状腺功能正常、TPOAb阳性、接受IVF-ET助孕患者的治疗效果，探索甲状腺素在这部分人群中的临床应用价值，期望为甲状腺功能正常的TPOAb阳性不孕患者的改善性治疗提供科学依据。

资料与方法

一、研究对象

本研究为前瞻性队列研究，从2017年8月至2019年1月募集IVF-ET助孕的不孕患者。

纳入标准：(1)输卵管因素不孕(输卵管造影或腹腔镜证实双侧输卵管阻塞、病变或功能异常)；(2)符合《卫生部人类辅助生殖技术规范》要求，自愿接受IVF-ET助孕；(3)年龄20～40岁，按±2岁匹配各组患者年龄；(4)IVF-ET术前接受甲状腺功能和TPOAb检测，所有患者甲状腺功能正常。

排除标准：(1)合并多囊卵巢综合征(PCOS)、输卵管积水或既往有卵巢手术史；(2)近3个月内有激素使用史；(3)合并糖尿病、高血压等严重内外科疾病，或自身免疫系统疾病；(4)既往有自然流产和异常分娩史；(5)因男方因素行ICS)，或因遗传性因素行胚胎植入前遗传学检测(PGT)。

根据上述标准，共募集228例患者，即128例TPOAb阳性患者和100例TPOAb阴性患者。所有TPOAb阳性患者按照意愿分为甲状腺素片干预组(治疗组，n=48)和未干预组(未治疗组，n=80)两个队列，TPOAb阳性治疗组于胚胎移植前1周期开始口服甲状腺素片，TPOAb阳性未治疗组未予甲状腺素干预治疗。本研究启动前已通过本院医学伦理委员会审核批准，所有受试者及家属在研究前已签署知情同意书。

二、治疗方案

1.甲状腺素片预处理：TPOAb阳性治疗组予左甲状腺素钠片(优甲乐，默克，德国；批准文号H20140052，规格50 μg×100片)预处理，IVF-ET前一个周期开始口服左甲状腺素钠片，每日1次，每次25 μg，每2～4周根据患者TSH检测结果调整药物用量，将TSH水平维持在0.1～2.5 mU/L[6]。左甲状腺素钠片持续服用至孕12周。

2.控制性促排卵：本研究所有患者采用黄体期促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)长方案。于治疗前一周期的黄体中期或者于月经第3～5天开始口服避孕药(妈富隆或达英-35)，1片/d。在排卵后5～7 d或口服避孕药15 d后，单次肌肉注射长效GnRH-a(达菲林，益普生，法国)0.8～1.875 mg，14～21 d后检测血清FSH、LH、P、E2水平，达到降调效果后开始给予Gn启动。当至少有1个优势卵泡直径达18 mm，或2个优势卵泡直径达17 mm，或3个优势卵泡直径达16 mm，注射HCG(珠海丽珠制药)5 000～10 000 U或艾泽(雪兰诺，意大利)250 μg，36～38 h后行B超引导下经阴道穿刺取卵。

3.受精及胚胎培养：男方取精后检测精液量、精子浓度、精子形态、精子活力等指标，行密度梯度离心、洗涤，留取上清液0.2 ml，筛选高质量精子沉淀物作为备用受精微滴。穿刺取卵培养4～6 h后，加入预先备用受精微滴行体外受精。

4.胚胎移植：取卵后第3天或第5天，移植卵裂期胚胎或囊胚1～2枚。胚胎移植后2周行血清HCG检测，移植后4周阴道超声见宫腔内孕囊即判定临床妊娠。

5.黄体支持：胚胎移植后予阴道用黄体酮胶囊(安琪坦，法杏制药，法国)0.2 g tid，联合地屈孕酮片(达芙通，苏威制药，荷兰)口服，10 mg bid。

三、观察指标

包括基线数据、促排卵情况(Gn使用情况、HCG日激素水平及内膜厚度、获卵数等)、受精/胚胎培养情况(受精率、卵裂率、优胚率等)、IVF-ET结局(胚胎着床率、临床妊娠率、生化妊娠率，早期自然流产率等)和母婴结局(妊娠期及分娩情况，新生儿情况等)。

四、统计学分析

结 果

一、患者一般资料

TPOAb阳性治疗组和TPOAb阳性未治疗组的基础TSH水平显著高于TPOAb阴性组(P<0.05)。而组间年龄、体重指数(BMI)、基础LH水平、基础E2水平、窦卵泡数等均无统计学差异(P>0.05)(表1)。

表1 各组患者基线参数比较(-±s)

二、促排卵、受精/胚胎培养情况

组间Gn用量、Gn天数、HCG日激素水平、HCG日内膜厚度、获卵数、卵裂率等均无统计学差异(P>0.05)；TPOAb阳性治疗组和TPOAb阴性组的受精率、优胚率均显著高于TPOAb阳性未治疗组(P<0.05)(表2)。

表2 各组患者促排卵、受精及胚胎培养结果比较(-±s)

三、胚胎移植结局

新鲜周期移植率在TPOAb阳性治疗组、TPOAb阳性未治疗组、TPOAb阴性组分别为85.42%(41/48)、87.50%(70/80)、85.00%(85/100)，组间差异无统计学意义(P>0.05)。TPOAb阳性治疗组和TPOAb阴性组生化妊娠率、早期自然流产率显著低于TPOAb阳性未治疗组(P<0.05)(表3)。

四、临床妊娠患者甲状腺素治疗中TSH动态监测

比较各组的临床妊娠患者在胚胎移植后14、30、60 d的TSH水平，结果显示在上述3个不同时间点TPOAb阳性治疗组和TPOAb阴性组的TSH水平均低于TPOAb阳性未治疗组，但差异无统计学意义(P>0.05)(表4)。

表3 各组患者胚胎移植结局比较[n(%)]

表4 各组妊娠患者不同孕周的TSH水平比较[mU/L，(-±s)]

五、妊娠并发症及新生儿结局比较

1.成功分娩孕妇的妊娠并发症情况：TPOAb阳性治疗组、TPOAb阳性未治疗组、TPOAb阴性组分别有20、28、45例成功分娩，TPOAb阳性治疗组和TPOAb阴性组的早产、妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、胎膜早破、产后出血发生率均显著低于TPOAb阳性未治疗组(P<0.05)(表5)。

表5 各组成功分娩孕妇的妊娠并发症比较[n(%)]

2.胎儿及新生儿结局：TPOAb阳性治疗组、TPOAb阳性未治疗组、TPOAb阴性组分别娩出23、28、50名新生儿，TPOAb阳性治疗组和TPOAb阴性组的胎儿生长受限、胎儿宫内窘迫、新生儿肺炎发生率均显著低于TPOAb阳性未治疗组(P<0.05)(表6)。

表6 各组新生儿结局比较[[n(%)]

讨 论

既往研究显示，不孕女性TPOAb阳性率明显高于健康已育女性，且甲状腺自身免疫状态与不孕症及不良妊娠结局均有着密切关联[7-8]，因此，对于甲状腺功能异常且TPOAb阳性的不孕妇女，推荐给予早期干预治疗[9]。也有研究发现甲状腺功能正常TPOAb阳性孕妇，妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病及甲状腺疾病等孕期并发症的发病风险明显增高，且与不良妊娠结局关系密切[10-11]。然而，对于甲状腺功能正常的TPOAb阳性的不孕妇女，IVF-ET助孕前是否需要干预治疗尚存在争议。

TPOAb可与甲状腺过氧化物酶(TPO)结合，抑制TPO活性，引发补体效应，通过激活淋巴细胞介导的细胞裂解作用而破坏甲状腺细胞，进而引发甲状腺功能减退[12-13]。TPOAb阳性被认为是甲状腺自身免疫状态增强的潜在指标，过强的免疫状态本身对胎盘及胎儿发育即存在负面影响[14]。最近研究发现，女性妊娠期间的甲状腺激素需求量大幅增加，往往伴随着体内甲状腺素相对不足、TSH上升，可导致流产风险增加[15]。

左旋甲状腺素为人工合成的甲状腺激素类药，对凋亡部位具有修复和促进其再生的作用，对羊膜囊细胞及绒毛膜增殖活性有增强效果；还可提高妊娠早期产妇自身体抗力和胎膜纤维张力，从而减少由于病毒感染而引发的流产的发生。甲状腺素片替代治疗后，可弥补患者机体甲状腺激素相对不足，从而维持妊娠期甲状腺功能正常状态，降低甲状腺功能不足所致各类风险[16-17]，有助于改善母婴结局。本研究结果显示TPOAb阳性治疗组妊娠早期TSH水平与TPOAb阴性组相仿，且显著低于TPOAb阳性未治疗组，进一步证实上述观点。此外，本研究显示甲状腺素片预处理不仅能降低早期流产率，还可明显改善患者妊娠结局，包括降低早产、妊娠期高血压/妊娠期糖尿病、胎膜早破及产后出血等风险。推测甲状腺素片补充治疗可能缓解了孕妇体内内源性甲状腺激素相对不足状态，减轻甲状腺功能波动所致的自身免疫功能和内分泌功能变化，从而降低妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病发生风险。此外，外源性甲状腺激素的补充亦有助于减少内源性甲状腺素合成所需的甲状腺过氧化物酶TPO和甲状腺球蛋白(Tg)的量，从而降低TPOAb产生，避免了甲状腺自身抗体以非TSH依赖性的方式发挥其对生殖、妊娠的不良影响，从而降低不良妊娠结局发生风险。

我们的研究显示TPOAb阳性未治疗组的新生儿肺炎发生率高达32.14%，可能与母胎界面免疫异常、孕期内分泌功能改变有关[18]，TPOAb阳性对新生儿免疫功能也可能产生潜在的不良影响。而TPOAb阳性治疗组的胎儿生长受限、胎儿窘迫、新生儿肺炎发生率与TPOAb阴性组相当，提示甲状腺素片补充治疗对于TPOAb阳性的甲状腺功能正常妇女，可显著改善胎儿及新生儿结局。

此次研究的局限性在于样本量有限，甲状腺素片预处理对不孕症患者妊娠期甲状腺疾病预防中的积极意义在本研究中没有明显体现，将在日后的研究中扩大样本量，进一步明确该干预方案的临床价值，为其临床推广奠定科学依据。

综上所述，甲状腺素片预处理可能在一定程度上改善TPOAb阳性、甲状腺功能正常不孕患者的IVF结局、降低妊娠并发症风险以及改善母儿结局。