(R)-(-)-1-[(S)-2-二苯基膦二茂铁]乙基二叔丁基膦的合成*

赵顺伟，刘婷婷，陈 瑨，周 铎，张 垚，陈 辉

( 河南省科学院化学研究所有限公司，河南郑州 450002 )

手性二茂铁类双膦配体是不对称催化氢化催化剂制备中的重要配体[1-5]，它已广泛应用于不对称氢化中，是不对称催化反应在工业应用中的典范，自70年代以来，一直是国内外医药行业关注的焦点和研究热点[6]。在不对称催化中，常用的催化剂配体有双膦配体，大多数双膦配体易被氧化，而二茂铁类双膦配体则相对稳定，已被广泛应用于大规模不对称催化氢化反应中。

文献报道的(R)-(S)-xyliphos的合成方法中[7-9]，主要区别在于关键中间体(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺〔(R)-Ugi-amine〕的合成: Ugi法[10]以二茂铁为原料，通过乙酰基化、红铝还原、酯化、氨解、化学拆分制备了(R) -Ugi-amine; Blaser等[11]报道了对二茂铁乙醇进行酯化酶动力学拆分来获得手性的乙酸酯，再进行氨解制备(R)-Ugi-amine; 2009年，中山大学黎星术等[12]报道用PEG负载的手性Ru催化剂改进了乙酰基二茂铁的不对称氢化，再经酯化、氨解获得(R)-Ugi-amine的方法。上述方法多存在反应步骤较多，反应时间长，须使用昂贵的还原试剂，原材料成本较高等局限性。

本文以乙酰基二茂铁为原料，经过手性催化还原高选择性得到乙醇基二茂铁，通过酯化、胺解得到R-Ugiamine，直接得到高手性的R-Ugi-amine，再经过两步膦烷化反应得到高立体选择性的双膦配体R-(-)-1-[(S)-2-(二苯基膦)二茂铁]乙基二叔丁基膦，总收率20%，ee值高达99%。合成路线如图1所示。

图1 化合物5的合成路线Fig.1 Synthetic route of compound 5

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker Avance 400 兆超导核磁共振谱仪，瑞士Bruker公司；Agilent 6540 Q-Tof HR-MS 质谱仪，美国Agilent公司； LC-20A型液相色谱，岛津公司。实验所用试剂均为市售分析纯试剂。

1.2 化合物 2的合成

在氩气保护下，向500mL schlenk瓶中加入(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷四氢呋喃溶液（1 mol/L, 20 mL, 20 mmol），然后加入硼烷四氢呋喃溶液（1 mol/L, 16ml,16mmol），搅拌0.5 h，而后将乙酰基二茂铁（46g, 200 mmol）用200mL THF溶解，和硼烷四氢呋喃溶液（104 mL, 104 mmol）同时滴加到上述体系，滴加完毕后反应1h，然后向体系中滴加200mL甲醇淬灭，滴加时有大量气体生成，淬灭完全后减压蒸馏除去大部分溶剂，然后加入100mL正己烷，析出大量黄色固体，抽滤得产品42g，收率91%，ee值98.3%（手性IC柱，40oC,正己烷：异丙醇=98:2，v=1mL/min）。1HNMR (400 MHz,CDCl3), δ: 4.58 (m, 1H), 4.16～4.29 (m, 9H), 1.83 (d,1H), 1.47 (d, 3H);13CNMR (400 MHz, CDCl3), δ: 94.8,68.1, 67.9, 67.7, 66.2, 66.0, 65.5, 23.9; HRMS: Calcd for C12H14FeO: 230.0394; Found 230.0391。

1.3 化合物3的合成

在一500 mL三口瓶中依次加入化合物2(40g,173.9mmol)和200mL 二氯甲烷，然后加入三乙胺(30 mL, 216.4mmol)、乙酸酐(17mL, 179.8mmol)以及DMAP(0.5g, 4mmol)催化，室温搅拌过夜后，减压蒸馏除去溶剂，然后加入250mL乙醇和二甲胺的33%的水溶液(150mL, 979mmol)，室温下搅拌12h。减压蒸馏除去溶剂，加入100mL乙醚，然后用10%的磷酸溶液萃取，使产品转移至水相，水相用3M的氢氧化钠水溶液和乙醚萃取，使产品转移至乙醚相中，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸馏蒸干溶剂得深红色液体产品28g，纯度98%，收率64%。1HNMR (400MHz, CDCl3), δ: 4.15～4.10(m,9H), 3.60 (1H, q, J=6.9Hz)，2.09 (s,1H)，1.45(3H, d,J=6.9Hz); HRMS: Calcd for C14H19FeN: 257.0867;Found 257.0865.

1.4 化合物4的合成

惰气保护下将化合物4(30g, 116.7mmol)加入一1L三口瓶中，后加入220mL乙醚（分子筛泡过），冰浴下滴加n-BuLi(61mL, 151.8mmol)，出现浑浊，暗红色，滴加结束后于30℃油浴中反应4h，撤除油浴，冰浴下滴加Ph2PCl(34g, 151.8mmol)，黄色悬浊液，35℃回流2h，将反应液倒入200mL碳酸氢钠饱和水溶液，分液，旋干溶剂后过柱子得到产品黄色固体25g，收率48%。1H NMR (500Hz, CDCl3)δ: 7.61～7.57 (m,2H), 7.37～7.33(m, 3H), 7.22～7.14 (m, 5H), 4.37 (s, 1H), 4.24 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 6.7, 2.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 5H), 3.86(s, 1H), 1.77 (s, 6H), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。

1.5 化合物5的合成

惰气保护下向250mL三口瓶加入化合物5(25g,56.6 mmol)和100mL无水乙酸，然后加入二叔丁基膦氢(14g , 62.2 mmol)，80oC反应4h，反应结束后，关闭加热，冷却，倒入100mL水中，用甲苯50mL*3萃取，合并有机层，旋干后过柱子得到黄色固体24g，收率78%，ee值99.3%（月旭手性CD柱，40℃，正己烷∶异丙醇∶二乙 胺=99.5∶0.5∶0.001，v=1ml/min）。1H NMR(400Hz, CDCl3)δ: 7.65～7.61 (m, 2H), 7.35～7.34 (m,3H), 7.24～7.14 (m, 5H), 4.37 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.24 (t,J = 2.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.84 (s, 5H), 3.43 (m, 1H),1.83 (m, 3H), 1.18 (d, J = 10.4 Hz, 9H), 0.98 (d, J = 10.4 Hz, 9H)。

2 结果与讨论

2.1 手性试剂对化合物2光学纯度的影响

在不对称催化反应中，手性试剂的用量对反应的光学纯度有重要的影响。在该步反应溶剂为 THF，还原试剂为硼烷时，考察了手性试剂(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷用量对反应光学纯度的影响。结果如表 1 所示，化合物2的光学纯度随着(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷用量的增加而提高，当(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷用量为乙酰基二茂铁的2.5%时，化合物2的ee值仅为52%。当(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷用量从10%提高到15%时，ee值提高不是特别明显。因此，选择用量为 n (乙酰基二茂铁)：n [(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷] = 1: 0.15。

表1 手性试剂用量对化合物2光学纯度的影响Table 1 Effect of chiral reagent on optical purity of compound 2

2.2 反应温度对化合物4收率的影响

在化合物4的合成中，由于二苯基氯化膦的空间位阻效应，反应温度对化合物4的影响较大。因此，我们选择了不同的反应温度对反应进行了研究。结果如表2所示，化合物4的收率随着温度的升高而增加。当温度为35℃时，化合物4的收率为48%。所以，最终选择最优反应温度为35℃，即在乙醚回流下进行反应。

表2 反应温度对化合物4收率的影响Table 2 Effect of temperature on the yield of compound 4

3 结论

以乙酰基二茂铁为原料，经过手性催化还原高选择性得到乙醇基二茂铁，提高了原料的利用率，通过酯化、胺解得到R-N,N-二甲基-1-二茂铁乙胺，再经过两次膦烷化反应得到手性的R-(-)-1-[(S)-2-(二苯基膦)二茂铁]乙基二叔丁基膦，总收率20%，ee值高达99%。该路线原料利用率和产物光学纯度高，适合工业化生产。