酪酸梭菌联合阿仑膦酸钠治疗炎症性肠病合并骨质疏松症效果分析

崔潇镱 刘武 滕健竣 李金峰 张新菊*

1.新疆生产建设兵团医院内分泌科，新疆 乌鲁木齐 830000 2.新疆乌鲁木齐市第一人民医院影像科，新疆 乌鲁木齐 830000

炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一类与炎症相关的反复发作型消化系疾病，目前病因不完全明确[1]。除腹痛、腹泻等主要临床症状外，近年来IBD所诱发的骨量丢失逐渐引起了人们的重视。据相关报道[2]，IBD诱发的骨质疏松症发病率高达17%～41%，IBD患者较正常人群的骨折风险增加了40%。因此，探讨如何有效治疗IBD合并骨质疏松症具有重要意义。传统观点[3]认为，骨代谢失衡是骨质疏松症的主要原因，阿仑膦酸钠作为新一代骨吸收抑制剂在临床上取得了显著疗效。新近证据[4-5]表明，肠道菌群失衡可能是骨质疏松症发生、发展的重要机制，而改善肠道菌群失衡则成为骨质疏松症治疗的新方向。酪酸梭菌二联活菌胶囊是由酪酸梭状芽孢杆菌、婴儿型丁酸梭菌组成的肠道益生菌，可有效调节机体的肠道菌群[6]，与阿仑膦酸钠联合应用可能从肠道菌群和骨代谢两个层面协同治疗骨质疏松症并提高疗效，但相关研究却未见报道。因此，本研究旨在探讨酪酸梭菌二联活菌胶囊联合阿仑膦酸钠治疗IBD合并骨质疏松症近期疗效及对骨代谢、炎性因子和肠道菌群的影响，为该疾病的治疗提供一定的参考依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集2016年1月至2017年12月于新疆生产建设兵团医院内分泌科接受治疗的80例炎症性肠病合并骨质疏松症患者作为观察对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组各40例。纳入标准：符合炎症性肠病[7]和骨质疏松症的相关诊断标准[8]；存在腰背、关节疼痛等临床症状；骨密度T值≤-2.5 SD。排除标准：近3个月应用过已知对骨密度和骨代谢存在影响的药物(例如糖皮质激素类药物、阿司匹林和抗惊厥药物等)；患有可能干扰研究评估参数的慢性疾病(如糖尿病、骨关节疾病、结缔组织疾病、癌症等)；严重肝肾功能不全；有长期吸烟和饮酒史；绝经前女性；患者治疗依从性差等。

两组受试者的一般信息如下。对照组：男22例，女18例，年龄40～72岁，平均(55.8±10.2)岁，入组女性绝经时间(9.37±2.59)年；炎症性肠病病程5～10年，平均(6.9±2.5)年；骨质疏松病程6个月～18个月，平均(8.9±3.2)月；疾病种类：溃疡性结肠炎32例，克罗恩病8例。观察组：男24例，女16例，年龄42～76岁，平均(56.3±11.3)岁，入组女性绝经时间(9.76±3.22)年；炎症性肠病病程5～12年，平均(7.3±2.8)年；骨质疏松病程6个月～20个月，平均(9.2±3.6)月；疾病种类：溃疡性结肠炎34例，克罗恩病6例。对照组和观察组患者基线资料经统计学分析比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1治疗方法：在炎症性肠病常规治疗基础上，对照组给予阿仑膦酸钠治疗，给药方案：阿仑膦酸钠10 mg/次，口服，1次/d。观察组在对照组基础上联合酪酸梭菌二联活菌胶囊，给药方案：酪酸梭菌二联活菌胶囊 1 260 mg/次，口服，2次/d；阿仑膦酸钠给药方案同对照组。对照组和观察组患者均连续治疗3个月。

1.2.2疗效评价及观察指标：3个月后，根据患者BMD及疼痛临床症状改善情况进行骨质疏松症临床疗效评价，分为显效、有效和无效3个标准。经过治疗，患者BMD较治疗前增加、疼痛临床症状基本消失为显效；患者治疗后BMD较治疗前无下降且疼痛症状显著缓解为有效；治疗后患者BMD及疼痛临床症状较治疗前无改善为无效。其中显效和有效病例均为治疗有效。分别于治疗前和治疗后3个月，采用双能X线骨密度测量仪器检测患者BMD情况，主要包括腰椎、股骨颈和Ward三角区，并进行组间比较。分别于治疗前和治疗后3个月，抽取患者静脉血，分离血清，采用ELISA检测血清骨碱性磷酸酶(BALP)、骨钙素、1型胶原交联羧基末端肽(CTX)等骨代谢指标，IL-6、IL-17等炎性因子指标，并进行组间比较。分别于治疗前和治疗后3个月，收集患者新鲜粪便标本0.5 g，按照10倍稀释法将标本稀释至10-8，取10 μL稀释液进行接种，采用相应的培养基进行培养，在37 ℃下培养48 h后计数菌落数，然后经过革兰氏染色、生化鉴定，计算菌群数量(CFU/g)，并进行组间比较。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 临床疗效比较

治疗3个月后，骨质疏松临床疗效评价显示，观察组治疗总有效率高于对照组(95.0% vs 77.5%)，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者临床疗效比较(n/%)

2.2 治疗前后BMD比较

治疗后，观察组患者腰椎、股骨颈及Ward三角区BMD水平高于对照组，组间比较差异有统计学意义(P均<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后BMD比较

2.3 治疗前后骨代谢指标比较

治疗后与对照组相比，观察组患者BALP、骨钙素水平升高，CTX水平降低，组间比较差异有统计学意义(P均<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后骨代谢指标比较

2.4 治疗前后炎性因子水平比较

治疗后与对照组相比，观察组患者IL-6、IL-17等炎性因子水降低，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后炎性因子水平比较

2.5 治疗前后肠道菌群比较

治疗后与对照组相比，观察组粪便中大肠杆菌含量降低，双歧杆菌、乳酸杆菌含量增加，组间比较差异有统计学意义(P均<0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗前后肠道菌群比较

3 讨论

IBD患者骨质疏松症发生率高达17%～41%[9]，如何有效缓解骨质疏松症成为临床关注的焦点之一。阿仑膦酸钠是一种氨基双膦酸盐，能够有效抑制破骨细胞活性并延缓骨质疏松的发展[10]。然而，临床单一应用阿仑膦酸钠改善骨质疏松疗效有限，并且IBD合并骨质疏松症的治疗有其自身特点，IBD作为骨质疏松的高危因素理应考虑。

研究发现[11]，炎症性肠病患者存在肠道菌群紊乱、条件致病菌增加，而双歧杆菌、乳酸杆菌等益生菌降低等特点，不仅加重炎性反应，还促进了骨质疏松症的发生发展，菌群干预应用于IBD合并骨质疏松症治疗已成为趋势。酪酸梭菌二联活菌胶囊含有酪酸梭状芽孢杆菌和婴儿型双歧杆菌，口服后直接定植于肠道并大量繁殖，能够纠正肠道菌群紊乱[12]。本研究中，与对照组相比，观察组治疗总有效率提高；BMD水平显著增加；而BALP[13]、骨钙素[14]和CTX[15]等反映骨代谢的指标也显著改善。分析其原因，酪酸梭菌二联活菌胶囊可有效抑制有害菌和腐败菌的定植和生长，促进肠黏膜的修复，与阿仑膦酸钠联合应用，可以从菌群调节和骨代谢两方面双管齐下，协同改善患者骨密度和骨代谢水平。观察组患者肠道菌群的改善效果显著优于对照组，也在一定程度上证实了肠道菌群改善在骨质疏松症治疗中的重要作用。

炎症是炎症性肠病、骨质疏松症[16]发生发展的共同病理基础，炎性因子的控制往往与其疗效和预后密切相关。IL-6、IL-17在炎症性肠病患者中明显升高，不断加重炎性反应，造成肠组织微循环障碍[17-18]。此外，骨质疏松症患者体内IL-6和IL-17等炎性因子水平较正常人群也显著升高[19]，可能通过打破骨代谢平衡来导致骨质疏松症的加重。因此，本研究关注了治疗方案对IBD合并骨质疏松患者IL-6和IL-17水平的影响。结果表明，观察组患者较对照组患者体内炎性因子水平显著下降，提示酪酸梭菌二联活菌胶囊能够有效减轻炎症性肠病合并骨质疏松症患者的炎性反应，可能与酪酸梭菌对T细胞和B细胞亚群等的调节作用有关[20]。

综上，酪酸梭菌联合阿仑膦酸钠在炎症性肠病合并骨质疏松症患者中应用效果良好。当然，本研究也存在一定的局限性，如随访时间较短、缺乏深入的作用机制研究等。今后将进一步延长随访时间，并对作用机制展开深入研究。