病灶内注射甲强龙治疗儿童骨朗格罕细胞组织细胞增生症的疗效观察

陈秉耀 韦兴 宋光泽 张增亮 张迎龙 冯丽丽

郎格罕细胞组织细胞增生症 ( langerhans cell histiocytosis，LCH )，既往称组织细胞增殖症 X，是一种病因尚未明确的少见疾病，最基本的病理特征是朗格罕细胞的克隆样增生，可累及全身多种组织及器官，如骨、肺、肝、皮肤、黏膜以及淋巴组织等。其中单纯累及骨组织者最为常见，可占整个 LCH 发病的 50%～80%，多表现为孤立性的骨病变，以往称之为嗜酸性肉芽肿[1]。骨 LCH 治疗方法较多，包括临床观察、病灶内注射激素类药物、放疗、化疗和手术刮除等，具体采用何种治疗方法，目前尚无统一的标准。骨 LCH 虽起病急骤，但多数具有自愈倾向，预后良好，但可能伴发疼痛、活动受限等症状，部分可并发病理骨折，椎体 LCH 可能导致神经损害症状。因此骨 LCH 的治疗要根据病情综合考虑，对多部位发病或伴有其它器官受累者应以全身化疗为主，对单发骨 LCH 的治疗策略应是促进自发愈合、避免并发症。国外越来越多的文献推荐病灶内甲强龙注射治疗[2-5]，认为可迅速缓解疼痛症状，并可能加速愈合过程，但国内首选手术治疗者仍较普遍[6-10]，采用病灶内激素注射仅有 1 篇文献报道[11]。为评价病灶内注射甲强龙治疗患儿骨LCH 的疗效，2012 年 6 月至 2018 年 3 月采用该方法治疗患儿骨 LCH 8 例，取得良好效果，特报道如下，供国内同行参考。

资料与方法

一、纳入标准与排除标准

1. 纳入标准：经穿刺活检病理确诊或临床高度怀疑骨 LCH，病灶数不超过 2 个，不伴其它器官累及。

2. 排除标准：( 1 ) 术后病理诊断排除 LCH；( 2 ) 骨内病灶超过 3 处或伴有其它器官累及；( 3 ) 椎体病变伴有明显神经压迫；( 4 ) 术区皮肤有感染病灶；( 5 ) 有甲强龙过敏史；( 6 ) 术后失访或随访时间不足半年。

二、一般资料

本组共 8 例，其中男 3 例，女 5 例，年龄 1～6 岁，平均 ( 3.1±1.1 ) 岁，随访时间 12～50 个月，平均 23.1 个月 ( 表 1 )。

发病部位：股骨 3 例、骨盆 2 例、肱骨 1 例、尺骨 1 例、腓骨 1 例。肱骨病例伴发病理骨折。所有患儿均因局部疼痛就诊，伴有不同程度肢体活动受限。X 线片表现为边界不清的溶骨破坏，多数伴有明显的葱皮样骨膜反应，核磁可见软组织累及并伴周围明显的水肿反应，但未见形成大的软组织肿块。

表 1 患儿一般资料Tab.1 Clinic data of patients

三、手术方法

患儿取平卧位，患处适当垫高，术区常规消毒铺单，行丙泊酚静脉麻醉复合穿刺部位利多卡因局部浸润麻醉。对长径＜5 cm 的病灶取病灶中心为穿刺点，对长径超过 5 cm 的病灶取远近两个穿刺点。C 型臂透视下定位，以 11G 骨活检针穿入病灶中心，退出内芯，尾端接注射器，缓慢注入甲强龙注射液 ( 辉瑞制药有限公司，用注射用水配成40 mg / ml )，单个穿刺点注入 80 mg、双穿刺点共注入 120 mg。注射完成后等待 1～2 mim 后拔出穿刺针，无菌辅料包扎穿刺点。7 例患儿先行穿刺活检，待病理确诊后行注射治疗，1 例患儿穿刺活检与注射同时完成。6 例患儿只注射 1 次，另 2 例1 个月后重复注射 1 次，1 例右股骨下段病变治疗后2 个月左侧股骨近端新发病灶，对新发病灶注射治疗 1 次 ( 同期活检 )。

四、术后处理

所有患儿术后均院外观察，1 例肱骨病理骨折者石膏制动 6 周，其余患儿嘱避免跌伤及体育锻炼。术后 1 个月内每 2 周摄 X 线片复查，术后 3 个月内每月复查，术后 1 年内每 3 个月复查，之后每半年复查一次，直至骨质愈合。

结 果

术后 2 周患儿发病部位肿胀可见明显消退、疼痛症状消失，X 线片可见软组织肿块退缩，骨内病变界限趋于清晰。之后骨质逐渐修复，表现为破损皮质修复并逐渐增厚、膨胀骨质塑形，至术后半年局部骨质膨胀消失，骨皮质厚度基本恢复正常，但髓腔中央仍会遗留大小不等的溶骨破坏区，术后 2 年局部 X 线片表现多已完全恢复正常。典型病例见图 1。

讨 论

LCH 具有炎症及肿瘤的双重特性，因而临床表现复杂多样，尤其是其影像学表现，往往因发病阶段的不同而不同。早期病变表现出明显的侵袭性，边缘模糊，伴层状骨膜反应或皮质增厚，之后病变界限逐渐清晰，而至晚期完全局限化，呈单个或散在分布的边界清晰的透亮区，边缘锐利，可有硬化或呈膨胀性外观，部分自发修复而逐渐愈合[12-13]。由于骨 LCH 具有自愈倾向，有学者认为该病一旦确诊，可临床观察等待自发愈合[14]。但另外一些学者认为，如果不加干预，该病自发愈合的时间难以预计，在此期间，可能伴发关节活动受限和患儿活动能力的降低，并可能并发病理骨折或骨骼生长异常，因此应积极干预，但对干预的手段存在分歧[4,15]。外科手术疗效确定，但手术创伤大、可能产生手术并发症，而且和自然愈合过程相比、刮除植骨后的愈合时间可能更慢，也有研究认为手术刮除较单纯活检复发率更高。因此，手术与否应极其慎重，除非有绝对的手术适应证。小剂量放疗也有助于本病修复，但放疗有可能损伤软骨生长板，也有诱发放射性肉瘤的风险。笔者认为，鉴于骨 LCH具有自愈倾向，对其干预应遵循两个基本原则：( 1 ) 确切有效；( 2 ) 尽可能小的创伤。Scaglietti 等[16]最早报道了病灶内注射甲强龙治疗骨 LCH，认为疗效确切，值得推荐。之后一系列文献证实，骨 LCH病灶内甲强龙注射可迅速缓解疼痛症状并最终达到病灶愈合，且未观察到明确的并发症，因此对有症状的儿童骨 LCH 推荐病灶内注射甲强龙来治疗，但国内几乎未见类似报道。笔者对穿刺活检病理确诊骨 LCH 患儿进行病灶内甲强龙注射治疗，共 8 例治疗后 2～3 天疼痛可明显缓解，治疗后 2 周疼痛完全消失并在影像学上出现病灶缩小、骨质修复的迹象，并最终在 1～2 年达到完全愈合，随诊期间未见复发。这提示国人骨 LCH 甲强龙注射治疗同样确切有效。甲强龙治疗骨 LCH 的确切机制尚不明确，推测可能和抑制白介素-1 介导的骨吸收及抑制前列腺素的释放有关。

图 1 患儿，女，4 岁，左髋疼痛 2 周，穿刺活检明确诊断为左侧髋臼 LCH，初始注射甲强龙 80 mg，3 个月后再次注射80 mg a～c：治疗前影像学资料，X 线片 ( a ) 和 CT ( b ) 显示左侧髋臼溶骨破坏，形状不规则，累及关节软骨下骨，外侧可见骨质轻度膨胀，核磁 T2 相 ( c ) 可见周围软组织肿胀影；d：组织病理切片HE 染色可见组织细胞样朗格罕细胞分布于密集排列的炎症细胞中，其中可见多量嗜酸性粒细胞及少量破骨细胞样多核巨细胞浸润；e～f：治疗后 2 周疼痛逐渐缓解，治疗后 3 个月复查，X 线片 ( e ) 显示病灶缩小，病灶边缘更为清晰并出现骨化，CT ( f ) 显示病灶内仍无明显骨化，再次病灶内注射甲强龙 80 mg；g～h：治疗后 20 个月复查，患儿无不适，步态正常，X 线片 ( g )及 CT ( h ) 显示骨修复愈合良好Fig.1 Female, 4 years old, left hip pain for 2 weeks, diagnosed as bone LCH of the left acetabulum, initial intralesional methylprednisolone injection of 80 mg and repeated intralesional methylprednisolone injection of 80 mg 3 months later a - c: Images before injection; X-ray ( a ) and CT scan ( b ) showed an osteolytic lesion in the left acetabulum with slight expansion; MRI scan ( c ) revealed extension of the tumor inner- and extra-medulla; d: HE staining showed Langerhans cells surrounded by inflammatory cells, eosinophils, and osteoclast-like multinucleated giant cells; e - f: Pain relieved 2 weeks after treatment; X-ray ( e ) 3 months after treatment demonstrated narrowed lesion, clearer edge, and ossification;CT ( f ) 3 months after treatment showed no obvious ossification in the lesion, and 80mg methylprednisolone was injected; g - h: X-ray ( g ) and CT scan ( h ) images 20 months later presented normal gait and good bone healing

一般认为，长骨 LCH 伴发病理骨折时应考虑手术治疗。本组中有 1 例肱骨干 LCH 病理骨折的患儿，笔者予以病灶内甲强龙注射辅以石膏外固定，患儿在治疗 6 周后即获得骨质初步愈合，去除外固定后患肢非负重活动时无自觉疼痛，3 个月时骨质近乎完全愈合。这提示即使伴发病理骨折，骨 LCH也可考虑微创治疗。

骨 LCH 好发于幼儿，成人骨 LCH 相对罕见。本组病例 8 例发病年龄均＜6 岁，笔者曾收治过1 例成年骶骨患儿，当时经穿刺活检后未作病灶内注射及其它治疗，治疗后 3 个月复查，行刮除植骨后愈合。成年患者是否同样适用病灶内激素注射治疗，还需进一步观察。关于甲强龙注射的剂量，目前尚无统一的标准。Mavrogenis 等[4]报道最大一组病例，共 66 例，均为孤立病灶，根据病灶大小，注射剂量在 40～160 mg 之间。笔者对长径＜5 cm 的病灶做单点注射、剂量统一为 80 mg，长径超过 5 cm，则采用两点注射，总剂量 120 mg。以往文献报道均为单次注射，重复注射能否增加疗效并无明确依据。

目前，骨 LCH 很难单靠临床及影像学表现确诊，且因早期与恶性肿瘤难以鉴别，一般需病理活检确诊。对临床高度怀疑骨 LCH 者可否在穿刺活检同时一期行甲强龙病灶内注射，有学者认为，鉴于激素并不会恶化肿瘤预后且可能减轻瘤内的炎症反应，对高度怀疑骨 LCH 者在活检时可同期行病灶内注射，可避免二次穿刺注射，如为其它诊断也不影响后续治疗。本组中近期 1 例腓骨病变笔者实施了一期穿刺活检加激素注射。

总之，骨 LCH 虽起病急骤，但多数预后良好，尤其是儿童孤立的骨 LCH。根据国外文献报道，对伴有疼痛的骨 LCH 可通过病灶内甲强龙注射来治疗，可加速疼痛缓解并最终达到骨质愈合。本组病例的治疗结果也支持这一点，而且笔者在治疗后 1～2 个月内即可观察到病灶明显缩小，骨质快速修复，临床症状随之缓解。因此，对骨 LCH 应慎行手术，除非椎体 LCH 有神经损害急症。对四肢长骨病灶伴发病理骨折者，只要不累及关节，如有可靠的外固定维持位置，依然可不实施开放手术而采用微创治疗。

本研究为小样本量的回顾性分析，目前仍缺乏甲强龙病灶内注射者和活检明确后单纯观察者两组之间的对照研究，甲强龙注射到底在多大程度上可以缩短愈合时间或提高愈合率，对此还没有明确的结论。