缺血性脑卒中的脑功能与分子成像研究——卢洁教授

单 艺 李 静 许潇尹

(首都医科大学宣武医院放射科，北京 100053)

1 个人简介

卢洁教授(图1)，1975年11月24日出生于中国北京，首都医科大学宣武医院副院长、放射科主任、核医学科副主任、党支部支委。自2004年在首都医科大学获得医学博士学位后，于首都医科大学宣武医院放射科工作至今，期间围绕“缺血性脑卒中”这一国际前沿重大医学研究领域，开展从基础到临床的全链条脑功能与分子影像研究，分别于2011、2013、2016年晋升主任医师、教授、博士生导师，于2016年度获批国家优秀青年科学基金项目，2019年获国家“万人计划”科技创新领军人才称号、中华医学会放射学分会杰出青年奖等。

卢洁教授作为首都医科大学宣武医院影像科的学术带头人，依托国家老年疾病临床医学研究中心、教育部神经变性病重点实验室、磁共振成像脑信息学北京市重点实验室，与所带领团队针对缺血性脑卒中发病不同阶段临床诊疗存在的重大问题，突破脑功能成像技术个体化应用的技术瓶颈，在国内率先运用新型一体化正电子发射型计算机断层摄影(positron emission computer tomography, PET)/磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)融合脑功能与分子成像技术，研究成果对患者的早期诊断、个体化诊疗及预后评估具有重要科研及临床价值，引领国内本领域的发展，圆满结题11项国家级、省部级课题，培养首都医科大学硕士研究生17人(包含2名来自尼泊尔、孟加拉国的“一带一路”沿线国家留学生)、博士研究生14人、博士后5人，并依托国家卫生健康委员会脑卒中防治工程示范高级卒中中心推广研究成果，培养来自全国50余家医院的1 000 余名技术骨干，受惠人群超千万，大幅提高患者满意度。卢洁教授迄今共发表SCI文章80篇，总影响因子306.19，总引1 535次，其中第一及通讯作者39篇，代表作发表在Neuron、PLoSBiology、JournalofNeuroscience等，单篇最高影响因子 15.98，单篇最高他引260次；主持国家科技部重点研发、国家自然科学基金等15项课题，主编(译)著5部；授权专利9项；获中国产学研合作创新奖、茅以升北京青年科技奖等。

2 主要学术贡献

脑卒中是目前世界范围内致残率、致死率最高的疾病之一。我国在步入老龄化社会的同时，脑卒中的发病率呈逐年上升趋势，其中以缺血性脑卒中最为多见(约占75%～90%)，是世界医学领域的重大研究课题之一。近年来神经影像学的飞速发展，涌现的成像手段不仅能显示脑形态学变化，而且能提供脑血流、代谢等方面的信息，对缺血性脑卒中的早期诊断和正确治疗发挥了重要、甚至是决定性的作用。脑功能成像与分子成像具有互补性，可实现从微观与宏观水平整合脑成像信息，为脑卒中的个体化诊治提供有力支撑[1-2]。近年来，卢洁教授团队深度围绕“缺血性脑卒中的脑功能与分子成像”这一问题开展科研工作，学术成果涵盖如下三个方面：(1)突破传统脑功能成像无法个体化应用的局限性，揭示脑功能个体化表征与人类行为学关系；(2)利用“缺血性脑卒中”脑解剖连接损害疾病模型，证实脑功能连接个体化特征的结构基础；(3)发现脑功能与分子融合成像对缺血性脑卒中的独特价值，促进脑功能成像技术的临床转化应用。

2.1 发现脑功能个体差异的神经生物学意义及其与人类行为的关系

缺血性脑卒中致残率很高，3/4以上的患者有不同程度的运动功能障碍，明确患者发病后脑功能损伤及重组情况，对卒中后患者运动功能恢复起着决定性作用，但目前具体机制及其与预后关系尚不明确[3-4]。人类个体能力和行为学有明显个体差异，这种表现的多样性与脑功能连接密切相关。功能磁共振成像(functional MRI, fMRI)是活体无创研究脑功能的主要手段，已广泛应用于临床脑疾病群体的研究。但是，静息态fMRI脑功能连接的数据后处理通常应用组分析，将个体差异作为噪声去除，忽略了个体差异的影响[5]。针对这一问题，卢洁教授与合作者挑战传统分析方法的后处理模式，对正常成人功能连接的个体差异进行深入分析，发现功能连接的个体差异具有脑网络、脑演变进化依赖性，证实其具有解剖及发育的神经生物学意义。具体表现为对健康成人的静息态fMRI进行全脑网络分析，发现功能连接个体差异具有脑网络依赖性，即参与高级认知的脑网络(控制和注意网络)变异性更高，而参与感觉、运动、视觉等网络变异性最小(图2A)；功能连接个体差异具有脑演变进化依赖性：进化过程中最新形成脑区(额叶、颞叶、顶叶)变异性最高，个体之间差异与皮质脑沟的深度相关(图2B)，与皮质厚度无显著相关(图2C)，与长距离脑区连接呈正相关(图2D)，与局部区域连接呈负相关人类个体能力和行为学有明显个体差异，这种表现的多样性与脑功能连接密切相关[6]。

图2 脑网络功能连接的个体差异分布图

另外，人类行为和能力具有多样性，但脑功能连接与行为学的关系尚不清楚。其中，流体智力是与基本心理过程有关的认知能力，与人类成长密切相关，但不受后天教育或经历影响。卢洁教授与合作者采用机器学习方法，应用人类连接组项目677例健康成人的fMRI数据，将全脑网络个体脑区边界进行高重测信度的细化分割，分析精细脑网络个体差异与认知的关系，发现其中额顶控制网络、突显网络、默认网络和感觉运动网络之间的功能连接，可以预测流体智力(图3)，提出脑功能区的大小、位置、彼此之间的功能连接均和人类行为学密切相关，认为与基于群组水平的脑功能网络相比，个体水平的脑功能指标能更准确地预测人类行为能力。以上研究对理解人类个体能力的多样性、预测个体化的认知功能、智力发展等人类行为学特征提供了新策略，对脑认知科学领域具有重要价值[7]。

图3 基于个体水平和群组水平的脑网络间功能连接与流体智力的相关性

2.2 利用“缺血性脑卒中”模型验证功能连接的生物学意义及其与临床预后关系

静息态fMRI虽提示脑功能连接具有解剖结构基础，但是缺乏直接证据。由于大脑-桥脑-小脑之间存在明确解剖神经回路，利用“桥脑梗死”这种特有的单一神经回路受损的临床疾病模型，可探究大-小脑间功能失连接的独特模式，从而为脑功能连接与解剖结构的关系提供直接证据[8]。卢洁教授团队对单侧桥脑梗死患者静息态fMRI进行种子相关分析，提出桥脑梗死会导致：大脑-小脑运动通路的功能连接减低(病变侧运动皮质和对侧小脑之间的连接降低)；大脑-小脑非运动通路的功能连接减低(病变侧前额叶皮质和对侧小脑的连接降低，图4)。在此结果的基础上，卢洁教授团队进一步对单侧桥脑梗死患者静息态fMRI表征进行纵向随访研究，发现病变侧大脑-对侧小脑运动通路的功能连接较正常侧降低，但其功能连接改善与患者的临床功能恢复呈明显正相关。本研究提示桥脑梗死患者大-小脑功能连接变化与临床预后密切相关，不仅丰富了大-小脑功能连接的生物学意义，而且对理解缺血性脑卒中发病后运动功能预后的脑机制具有重要价值[9]。

图4 桥脑梗死患者的功能连接改变

另外，基于脑功能连接存在结构基础的假设，不同部位的解剖损伤病灶可能造成不同程度的运动环路损伤，从而影响患者预后。卢洁教授与合作者进一步对纹状体运动区损伤、未损伤的缺血性脑卒中患者进行分组，通过长期纵向随访，比较两者全脑灰质的动态改变，研究发现在发病后2周，额叶及颞叶非运动区灰质皮质厚度即可增加；而对于病灶位置和运动损伤严重程度不同的患者，脑额叶、颞叶结构重塑发生异常的脑区重叠区域极小(图5)，提示结构损伤可导致不同运动功能环路的损伤，验证了功能连接存在解剖基础的假设，同时为缺血性脑卒中的个体化预后判断提供了新方法。

图5 损伤部位不同的缺血性脑卒中患者，脑结构重塑模式不同,皮质厚度增加脑区重叠区域极小

2.3 发现脑功能与分子成像新技术对缺血性脑卒中的独特价值

基于静息态fMRI的脑功能连接揭示了个体化影像学特征与人类行为学的关系，但其明确的神经生物学意义仍需结合细胞、分子水平信息进一步探究。PET能够无创观察活体脑生物化学和功能改变，整合个体化的微观与宏观水平脑成像信息，为研究脑功能特征的生物学意义提供有力支撑。新型一体化PET/MR集合了PET和MRI设备，可同步获取以上两种模态数据，将脑功能及分子代谢信息精准融合，是理解脑功能-结构-代谢关联机制的有力手段[10]。卢洁教授团队2015年在国内率先应用一体化时间飞跃法(time of flight，TOF)PET/MR设备(国内首台)，在没有成熟的使用经验和扫描参数的前提下，经过团队成员的自主探索和实践，对PET图像采用TOF和点扩散分数(point spread function，PSF)两种后处理算法，在降低示踪剂注射剂量、缩短扫描时间的基础上，提高图像分辨率，能够发现细微异常改变，对于直径<1 cm病灶对比度提高31.9%～35.5%，直径1～3 cm病灶对比度提高24.5%～27.6%，为揭示分子水平脑功能个体化特征提供了重要的技术支撑(图6)[11]。

图6 联合应用或不应用TOF、PSF两种技术对PET/MRI图像分辨率的影响

搭桥手术可有效改善缺血脑组织的血流动力学及糖代谢减低状态，进而改善患者的神经功能缺损。术前准确评估患者脑血流量(cerebral blood flow, CBF)及脑代谢受损范围，可有效评估搭桥手术指征[12]。卢洁教授团队应用一体化PET/MR建立了动态18F-FDG首过CBF新算法模型，同步分析、比较CBF与脑代谢指标在搭桥术前、术后动态改变的内在联系。结果发现，搭桥手术前、后颈动脉慢性狭窄/闭塞性患者患侧半球CBF及18F-FDG摄取均显著改善，而正常侧大脑半球未发生显著差异；CBF较18F-FDG摄取异常的区域更大、恢复更早，两者不匹配区的面积可为缺血性脑卒中患者的手术疗效评价提供客观的影像学指标(图7)[13]。另外，由于急性缺血性脑卒中的治疗时间窗有限，探索有效的缺血保护方法，延长治疗时间窗，一直是研究所面临的重大问题。非药物治疗常压高浓度氧(normobaric hyperoxia, NBO)具有简单易行，缺血后能够立即应用，无创伤，价格较低，能够广泛推广等优点，因此适用于急性脑缺血[14]。卢洁教授团队利用MRI多种分子水平成像手段评价NBO治疗的有效性，对NBO在急性脑缺血时正常组织、梗死灶、缺血半暗带的弥散、灌注改变进行研究；动态观察持续缺血、缺血再灌注对不同组织灌注、功能激活、代谢的不同影响；分析MRI结果与病理学结果的相关性。研究[15]结果提示NBO能够减低脑缺血的范围，为促进常压高浓度氧在急性缺血性脑卒中治疗的临床转化提供理论依据，对帮助临床筛选有效药物具有重要意义。同时，脑内广泛分布的σ1受体可敏感反映局部脑细胞耗氧水平，有助于早期准确评估缺血改变，但11C标记的σ1受体示踪剂半衰期短，难以临床应用。卢洁教授与合作者采用半衰期长的18F开发新型分子探针，利用苄基对位引入2-氟乙氧基或卤素原子，在放射性核素标记同时降低化合物脂溶性，并利用一体化PET/MR在活体大鼠模型验证探针有效性，结果显示新型分子探针在摄入2 min达到峰值，15 min后开始随时间延长逐渐降低(>70%)，为活体脑缺血异常提供可视化新方法[16]。

图7 单侧颈内动脉闭塞并同侧缺血性脑卒中患者1例

综上所述，卢洁教授的主要学术成果围绕“缺血性脑卒中的脑功能与分子成像”这一问题，突破传统脑功能成像无法个体化应用的局限，揭示了脑功能个体表征与人类行为学关系，开发并优化分辨率高、可精准定量的新型分子成像方法，解决其难以个体化临床应用的难题，并进一步提出了脑功能与分子融合成像对缺血性脑卒中个体化诊断及预后判断的独特价值。