胸怀祖国放眼世界，探索慢性鼻病奥秘——张罗教授

赵之玥 张 罗

(首都医科大学附属北京同仁医院，北京 100730)

以过敏性鼻炎和慢性鼻窦炎为代表的慢性鼻病是临床常见的难治性疾病，存在发病率高、发病机制复杂、临床缺乏根治性治疗方法等诸多问题，严重影响患者的生活质量。张罗教授从首都医科大学毕业后，进入首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科工作，带领慢性鼻病临床科研团队历时30年，在多项国家级课题的支持下，针对慢性鼻病流行病学、发病机制、临床诊断治疗、构建社会防控体系等方面开展了深入研究，取得多项重要创新性研究成果。

1 个人简介

张罗教授(图1)，1969年出生于北京，主任医师、教授、博士生导师，现任首都医科大学附属北京同仁医院党委副书记、院长。1988年,张罗考入首都医学院(现首都医科大学)临床医学专业；1991年到首都医科大学附属北京同仁医院临床实习，1993年毕业后进入耳鼻咽喉头颈外科工作。1995年，他考取首都医科大学耳鼻咽喉科学专业硕士研究生，师从中国工程院韩德民院士，1997年免试进入博士阶段学习，于2000年毕业获得医学博士学位。

图1 张罗教授

2001年，32岁的张罗担任首都医科大学附属北京同仁医院鼻科副主任，成为院内最年轻的科室中层干部之一。2000年一次短暂的国际学术会议经历，让他深刻体会到了我国鼻科学发展水平与世界水平之间的差距，同时也萌生了走出去深造的想法。2001年至2003年，张罗赴美国马萨诸塞大学医学院生理系开展博士后研究。经过两年的专心致学，他的科研水平大幅提升，期间两篇重量级研究成果的发表，为他带来美国科研机构提供的长期工作岗位和优越的生活条件。然而，张罗义无反顾，返回祖国，立志将自己的力量奉献给祖国的鼻科学事业。回到北京同仁医院后，他36岁破格晋升主任医师，38岁成为博士生导师。他用国外所学带领北京同仁医院鼻病研究团队独立开展以慢性鼻病为代表的一系列基础和临床研究，数项研究成果受到国际同行瞩目，在某些鼻科疑难疾病诊治方面，已经走在了世界前列。

张罗教授重点从事以过敏性鼻炎和慢性鼻窦炎为代表的慢性鼻病发病机制和临床诊疗研究。曾获国家科技进步二等奖2项(排名第2和第5)，北京市科学技术奖一等奖1项(排名第1)、华夏医学科技奖一等奖1项(排名第1)(图2)和北京市科学技术二等奖4项(排名第1、第2、第3和第4)。以(共同)通讯或第一作者发表文章508篇，其中英文文章226篇。获得发明专利2项、实用新型专利23项和外观设计专利1项。合作主编和副主编等专著8部。主持教育部创新团队发展计划、国家自然科学基金重点项目和国际合作研究项目、科技部973计划前期研究专项等课题21项；入选“万人计划”科技创新领军人才、科技部中青年科技创新领军人才、北京学者计划、新世纪百千万人才工程国家级人选等人才项目14项。获得全国优秀科技工作者、中国青年科技奖、国务院政府特殊津贴专家、北京市“突贡”专家、北京市五四奖章标兵和北京市留学人员创新创业特别贡献奖。

图2 张罗教授获华夏医学科技奖一等奖

2 主要学术贡献

张罗教授主持制订了我国过敏性鼻炎领域第一个英文诊疗指南[1]、过敏性鼻炎免疫治疗领域第一个英文诊疗指南[2]、过敏性鼻炎和哮喘舌下免疫治疗领域第一个英文诊疗指南[3]以及我国慢性鼻窦炎领域第一个英文诊疗指南[4]。他先后23次参与制订国际指南类文件，16次受邀撰写英文综述，在国际学术会议发言49次。2018年和2019年分别受邀担任InternationalForumofAllergy&Rhinology中国和亚洲慢性鼻病专刊客座主编。近期，张罗教授作为中国鼻科学和过敏科学代表，受邀在国际过敏科学和鼻科学论坛发表主编述评，向国际同道介绍中国抗击新型冠状病毒肺炎疫情经验；同时受欧洲过敏和气道疾病研究教育论坛邀请，录制中国抗疫专科经验教育视频，为扩大中国鼻科学和过敏科学在世界学术领域的影响做出突出贡献。主要学术贡献包括以下方面。

2.1 揭示疾病流行特点。国际首报中国过敏性鼻炎患病状况，纵向研究发现近年来呈上升趋势；明确我国过敏性鼻炎主要过敏原的分布特点和致敏率，提出新型无创诊断和鉴别技术，降低患者成本

(1)张罗教授带领团队于2005年起，采用国际标准化问卷，开展全国11个中心过敏性鼻炎患病率调查，首次明确我国的过敏性鼻炎患病率为 11%[5]。2011年起再次开展全国18个中心对比研究，发现全国过敏性鼻炎患病率升高到18%，患病人群达2.5亿左右，且哮喘伴发率超过25%[6]，填补了我国在过敏性鼻炎患病情况纵向研究领域的空白。上述研究被Lancet等期刊他引101次，同时入选中国过敏性鼻炎中文和英文指南。张罗教授带领团队进而发现城市和农村过敏性鼻炎的患病状况显著不同，提示农村患者对疾病的认知程度低于城市患者[7]。基于上述优异工作，张罗教授两次受邀在Allergy,Asthma&ImmunologyResearch撰写综述介绍中国变应性鼻炎(allergic rhinitis, AR)流行情况。

(2)张罗教授团队进一步明确了我国主要过敏原为尘螨和花粉(图3)，同时建立过敏原皮肤点刺试验操作规范，并提出适用于我国不同地区的过敏原诊断组套，将过敏原检测品种由19种降至5种，确诊率达96%以上，在减轻患者检测痛苦的同时，降低患者诊断费用69%[8]，使我国成为世界上第2个具备优化诊断组套的国家。

图3 中国主要过敏原：尘螨(A)和蒿草花粉(B)

(3)既往过敏原的体外检测技术为血清特异性IgE检测技术，具有一定创伤，且无法诊断AR中的特殊亚型，对慢性鼻炎的其他类型也缺乏鉴别诊断技术。张罗教授针对以上问题，带领团队研发新型鼻分泌物特异性IgE检测技术、鼻腔液基薄层细胞学技术和鼻呼出一氧化氮(nitric oxide,NO)检测技术，提出鉴别诊断和评价炎性反应严重程度的生物学标志物，既提升了诊断准确率，同时又降低了患者检查费用，实现了AR体外无创诊断和精准鉴别[9]。

2.2 探索免疫发病机制。发现慢性鼻窦炎的全球异质性特征，阐明中国慢性鼻窦炎的免疫表型及其与手术和药物治疗疗效的关联，精准预测临床治疗效果；揭示难治性慢性鼻窦炎免疫机制，发现潜在治疗靶点

(1)张罗教授牵头建立全球合作研究网络，开展国际多中心合作研究，对比亚洲、欧洲和大洋洲6中心慢性鼻窦炎鼻息肉组织辅助性T细胞因子谱，发现中国北京和成都与日本、欧洲和大洋洲的慢性鼻窦炎患者在T辅助细胞(Th1/Th2/Th17)模式、嗜酸性和中性粒细胞比例以及金黄色葡萄球菌(以下简称金葡菌)超抗原分布方面存在明显差异，首次报告全球慢性鼻窦炎呈现显著的异质性特征(图4)[10]。该项研究入选过敏科学领域影响因子最高(IF=14.1)的JournalofAllergyandClinicalImmunology主编精选文章，同时被美国著名鼻科学和过敏科学者Borish教授评价为慢性鼻窦炎发病机制领域“富有价值的重要进展，由此开启对慢性鼻窦炎重新分型的时代”。

图4 国际多中心慢性鼻窦炎(chronic rhinosinusitis，CRS)免疫内在型差异

(2)张罗教授团队首次采用聚类分析将中国慢性鼻窦炎伴鼻息肉的组织病理分型分为五型：浆细胞型、淋巴细胞型、混合型、中性粒细胞型和嗜酸性粒细胞型[11]，在此基础上进一步揭示不同组织病理分型与手术和药物治疗疗效间的内在关联：嗜酸性粒细胞型的术后复发率近100%，而浆细胞型和淋巴细胞型术后复发率只有7%和6%，混合型和中性粒细胞型对糖皮质激素疗效欠佳且手术后复发率为75%和46%。本项研究为我国慢性鼻窦炎个体化治疗方案提供了理论依据，同时将治疗策略推广至国内680家医院，显著提高了全国各地慢性鼻窦炎的诊治水平。团队进一步提出，以组织中嗜酸性粒细胞浸润比例(27%)作为预测临床疗效、预后的生物标志物，是目前国际认可的最佳标志物[12]，为我国慢性鼻窦炎精准治疗打下坚实基础[12]；提出以鼻窦电子计算机断层扫描(computed tomography,CT)评分筛窦/上颌窦=2.59作为诊断标准，建立嗜酸性粒细胞型鼻息肉的无创性诊断方法。

(3)研究[13]显示，难治性慢性鼻窦炎中鼻黏膜金葡菌定植发挥重要作用，炎性反应因子干扰素λ1(interferon-λ1，IFN-λ1)可以有效减少其定植。此外，发现半胱氨酸蛋白酶抑制剂家族成员Cystatin 1(CST-1)促进难治性慢性鼻窦炎中嗜酸性粒细胞组织浸润[14]；二者均成为药物治疗难治性慢性鼻窦炎的新靶点。

2.3 创新临床治疗手段。国内创新性应用标准化螨过敏原集群皮下免疫治疗，入选国际诊疗指南；开展黄花蒿特异性舌下免疫治疗，填补国内空白；创新性应用经鼻雾化吸入糖皮质激素治疗慢性鼻窦炎鼻息肉的新途径，提升疗效和安全性；提出治疗难治性鼻窦炎的最佳术式

(1)免疫治疗：免疫治疗是国际公认唯一可能根治过敏性鼻炎的治疗方法，但常规皮下免疫治疗的治疗周期长、起效慢且有致死性治疗风险。张罗教授带领团队在国内创新性应用国际标准化尘螨过敏原集群皮下免疫治疗方式，并开展集群免疫治疗和常规皮下免疫治疗的临床疗效和安全性比较，发现集群皮下免疫治疗的疗效提高 43%，不良反应下降 43%，起效时间提前 57%[15]，是中国大陆唯一同时入选美国和英国最新免疫治疗指南的文章。德国过敏科学者Pfaar认为“集群免疫治疗可作为皮下免疫治疗的新方式，代表了未来的发展方向”。进而报告全球单中心最大样本尘螨特异性集群免疫治疗的远期疗效[16]，填补该领域的国际空白。团队开展国内第一个花粉疫苗舌下免疫治疗研究，该项研究为我国7 000 万黄花蒿过敏的AR患者提供了可能根治的治疗方案[17]。

(2)药物治疗：糖皮质激素是治疗慢性鼻病的核心药物。张罗教授团队在国际上率先采用经鼻雾化吸入糖皮质激素治疗嗜酸性粒细胞型慢性鼻窦炎的新途径，进一步阐明了药物作用的免疫机制[18]，并就该专题发表邀请综述[19]。对照研究比较口服、经鼻雾化吸入和鼻喷糖皮质激素三种不同给药方式的疗效和安全性，发现雾化吸入方式的症状改善效果为鼻喷给药的3倍，而且安全性优于口服给药，该项研究入选2019年Allergy,Asthma&ImmunologyResearch杂志主编推荐文章[20]。牵头进行鼻用激素糠酸莫米松和糠酸氟替卡松的全国多中心研究[21]，显示药物能够显著改善AR患者症状和生活质量且安全性良好，首次在英文期刊发表中国大陆鼻用糖皮质激素疗效和安全性的多中心双盲随机安慰剂对照研究。

(3)手术治疗：张罗教授团队开展了我国迄今唯一关于难治性慢性鼻窦炎手术远期疗效的前瞻性随机对照研究，推荐鼻内镜下根治性术式为当前治疗难治性慢性鼻窦炎的最佳术式，5年再手术率降低27.8%[22]。

(4)保护鼻功能：国内率先自主研发用于鼻腔黏液纤毛传输系统功能评估的高速数字化显微视频成像分析系统，国际首报呼吸道纤毛摆动频率振荡，实现了对纤毛运动状态的连续观察和对纤毛摆动频率的精确测量(图5)[23]，是鼻腔生理功能评估领域的突破性进展。进一步利用该平台研究鼻用药物的适宜浓度，提出从保护鼻功能角度，将鼻用缩血管药物(麻黄碱)的浓度从1%降至0.5%。

图5 创建高速数字化显微成像平台(A)分析评价纤毛(B)运动功能

2.4 构建社会防控体系。阐明空气污染物加重气传花粉致敏性的机制；根据气象要素预测花粉过敏发病状况，构建全国花粉监测和预报网络；研发系列个体防护装置，建立社会防控体系

张罗教授团队通过研究发现，空气中PM2.5可直接上调过敏性鼻炎患者鼻黏膜2型炎性反应，阐明空气污染物与花粉浓度相关，可导致花粉孢子破裂，使得花粉期内花粉过敏患者增加，进而加重患者的鼻部症状(图6)；该研究发表在呼吸科学领域排名第一的期刊AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicine(IF=17.5)[24]。研究进一步阐明温度、湿度、水汽压和海平面气压等气象要素通过影响花粉浓度而影响AR 患者发病，建立预测人群发病的数学模型，进而建立了覆盖13个省份的花粉浓度监测网络，为7 000万花粉过敏患者提供花粉浓度预报服务，填补了该数据在国际网络中的空白；同时研究团队提出，在花粉传播季节前的预防性药物干预方案，可将患者的疗效提高34%[25]。为更好地实现对花粉和大气污染物的有效防护，张罗教授带领团队研发花粉阻隔剂、鼻罩和鼻腔冲洗器等个体防护装备，实现成果转化产值达1.35 亿元，从而形成了空气花粉监测预报、指导预防性用药和患者个体防护的有效防病体系。

图6 大气污染物导致花粉过敏加重的机制

心中有信仰，脚下有力量。只有理想信念坚定的人，才能坚定不移地为实现既定目标而奋斗。三十年前，张罗踏入首都医科大学的校门，立志要做一名好医生；三十年后，他成长为教育部长江学者特聘教授、斩获国家杰出青年科学基金、荣膺万人计划科技创新领军人才、北京学者等多项人才称号。从年轻医生成长为具有国际视野的医学专家、中国鼻科学的领航者，张罗教授胸怀祖国，矢志不渝，他希望能够通过自身的努力，将我国鼻科学的发展带上更高的台阶，最终引领世界鼻科学的发展，为实现中华民族伟大复兴的中国梦奉献力量！