POI患者激素治疗前后骨密度情况及影响因素分析

闫雅茹 薛 丽 刘睿欣 武海飞 郭雪桃

ObservationonBoneMineralDensityofPOIbeforeandafterHormoneTherapyandAnalysisoftheInfluencingFactors.YanYaru，XueLi,LiuRuixin，etal.FirstClinicalMedicineCollege，ShanxiMedicalUniversity,Shanxi030001,China

AbstractObjectiveTo observe the bone mineral density (BMD) before and after hormone replacement therapy(HRT) in patients with POI and analyze the influencing factors.MethodsTotally 133 cases of POI were treated with hormone. The general situation, treatment course and the before and after treatment BMD of lumbar spine(L1-L4)and left and right femoral neck(g/cm2) were collected. The BMD before treatment was conducted by the analysis of variance of random area group, and the influencing factors were analyzed by chi square test and multivariateLogisticregression analysis.ResultsThe BMD of L1and left and right femoral neck were lower than L2-L4(P<0.05).The left femoral neck was lower than right femoral neck(P>0.05). The average changes of L1and left femoral neck were 7.14%±9.29%,4.62%±8.11%, respectively(P<0.05), LowZvalue, multiple births, long menopause time and overweight decreased the possibility of increasing lumbar BMD, and increased the possibility of exercise. The possibility of increasing BMD of left femoral neck decreased of old age and low Z value, and increased after long-term use.ConclusionThe BMD of L1and Left femoral neck is low. Compared with the femoral neck, HRT can significantly improve the BMD of lumbar spine. Timely diagnosis and long-term use of HRT are important. We should pay more attention to femoral neck and the early occurrence of bone loss, prevention of osteoporosis.

KeywordsPremature ovarian insufficiency; Hormone replacement therapy; Bone density

早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency, POI)是指女性40岁前卵巢活动衰退的临床综合征，其骨量丢失严重，骨折风险明显增加[1～3]。性激素治疗(hormone replacement therapy, HRT)对骨质疏松起到一级预防作用，但目前大多数研究数据来自自然年龄绝经女性，POI相关研究较少[4]。本研究主要探讨POI患者HRT前后骨密度变化情况及疗效影响因素分析。

资料与方法

1.研究对象：随访2012年4月～2019年10月在笔者医院确诊为POI并接受HRT患者共133例，诊断标准：年龄<40岁，出现停经或月经稀发4个月，且连续两次间隔4周以上FSH>25U/L[1]。

2.方法：采用美国Hologic公司Discovery-Wi双能X线骨密度仪[最小有意义变化(least significant change，LSC)=4.52%]测量治疗前后腰椎(L1～L4)及左右股骨颈骨密度(bone mineral density，BMD)，求变化百分比(治疗后骨密度-治疗前骨密度)/治疗前骨密度)，若△骨密度≥LSC为骨密度增加、若△骨密度≤LSC为骨密度减少，余为无明显变化。随访记录治疗方案及时长，问卷调查其基本信息[居住地、文化程度、工作方式、运动锻炼、饮食嗜好、饮食口味，出生日期(年龄)、绝经时长、产次]，测量身高(m)、体重(kg)，求BMI(kg/m2)。

3.统计学方法：采用SPSS 23.0统计学软件对数据进行统计分析，治疗前骨密度采用随机区组方差分析；L1与左股骨颈骨密度变化百分比采用配对样本t检验；疗效影响因素采用χ2检验及Logistic回归分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.基本信息：133例POI患者平均年龄27.37±8.02岁；BMI为22.26±2.95kg/m2；治疗时长25.69±16.00个月；月经未来潮31例(23.3%)，停经时间≤1年者59例(44.4%)，停经时间>1年者43例(32.3%)；未产者86例(64.7%)；产次≥1次者47例(35.3%)；治疗方案：低雌激素组中雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装(1/10)10例；戊酸雌二醇片+黄体酮25例；高雌激素组中雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装(2/10)93例；戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装5例。

2.治疗前骨密度：不同绝经年限各部位治疗前骨密度情况，详见表1。治疗前POI患者L1骨密度低于L2～L4，差异有统计学意义(P<0.05)；L2骨密度低于L3、L4，差异有统计学意义(P<0.05)；L3骨密度高于L4，差异无统计学意义(P>0.05)；左股骨颈骨密度低于右股骨颈，差异有统计学意义(P<0.05)；股骨颈骨密度低于腰椎骨密度，差异有统计学意义(P<0.05)；不同绝经年限之间两两比较，差异有统计学意义(P<0.05)，详见图1。

表1 不同绝经年限各部位骨密度情况

3.骨密度变化情况:治疗后L1骨密度增加者78例(58.6%)、无明显变化者45例(33.8%)、减少者10例(7.5%)，平均变化百分比为7.14%±9.29%。左股骨颈骨密度增加者36例(27.0%)、无明显变化者93例(70.0%)、减少者4例(3.0%)，平均变化百分比为4.62%±8.11%。L1左股骨颈骨密度变化百分比差值为2.52%±9.10%，差异有统计学意义(t=2.682，P=0.008)。

4.不同特征患者的骨密度疗效比较:L1骨密度疗效分析显示，年龄、BMI、绝经时长、产次、运动锻炼的P<0.1，治疗时长及方案、居住地、文化程度、工作方式、饮食嗜好、饮食口味的P>0.1，详见表2。左股骨颈骨密度疗效分析显示，年龄、产次、居住地、治疗前Z值、绝经时长的P<0.2，治疗时长及方案、BMI、文化程度、工作方式、饮食嗜好、饮食口味P>0.2，详见表3。

图1 早发性卵巢功能不全患者不同绝经年限不同部位骨密度情况

表2 不同特征早发性卵巢功能不全患者L1骨密度疗效比较

表3 不同特征早发性卵巢功能不全患者左股骨颈骨密度疗效比较

5.Logistic回归分析：将L1单因素分析中P<0.1的因素及治疗时长及方案、治疗前Z值纳入Logistic回归分析，详见表4。L1分析结果显示，治疗前Z值≥-1者治疗后BMD增加的可能性是Z<-1的2.820倍，提高1.820倍；有运动锻炼者是无运动锻炼的2.106倍，提高1.106倍；BMI≥24kg/m2者BMD增加的可能性较BMI<24kg/m2下降70.3%，产次≥1次者BMD增加的可能性较未产者下降60.3%，而绝经年数每增加一个等级，BMD增加的可能性就下降62%。将左股骨颈单因素分析中P<0.2的因素及BMI、治疗时长及方案纳入Logistic回归分析，详见表5。左股骨颈分析结果显示，年龄>25岁者BMD增加的可能性较年龄≤25岁者下降49.2%，治疗时长<24个月者BMD增加的可能性较治疗时长≥24个月下降44.0%；治疗前Z值<-1者BMD增加的可能性较Z≥-1下降69.2%。

表4 L1骨密度疗效Logistic回归分析

表5 左股骨颈骨密度疗效Logistic回归分析

讨 论

女性18岁骨构建完成后，骨组织仍以破骨-成骨偶联活动不断自我更新，腰椎骨量于30～40岁达峰，此后处于稳定，围绝经期开始平均每年丢失约2%～3%[5]。雌激素下降刺激破骨细胞活化，骨吸收增加，使成骨细胞凋亡, 骨形成减少[6，7]。研究表明20～29岁、30～39岁POI患者BMD显著低于正常范围[8]。本研究显示POI患者各部位骨密度以L1及左股骨颈骨密度相对较低。早绝经者(<45岁) 比正常年龄绝经的骨折风险升高1.5～3.0倍，而峰值骨量增加10%可延迟骨质疏松症发病13年[9，10]。Son等[11]研究认为，特纳综合征中卵巢功能减退者骨密度可通过长期HRT赶上卵巢功能正常者。Popat等[12]也认为HRT治疗3年后POI患者的BMD与正常女性比较，差异无统计学意义。激素治疗可有效阻止正常绝经女性骨丢失, 维持骨量[13]。Yu等[14]研究显示，激素治疗使围绝经期及绝经早期女性的腰椎和股骨颈BMD最终维持在接近基线的稳定水平。本研究中58.6%的POI患者HRT后腰椎骨密度显著增加，其差异可能系正常绝经女性因衰老因素的参与使成骨细胞骨形成能力降低。

小梁骨与雌激素缺乏相关的骨丢失比皮质骨多，故腰椎骨丢失更明显[7]。本研究中激素治疗后58.6%患者的腰椎骨密度增加，而左股骨颈只有27.0%，且L1增加百分比明显高于左股骨颈，可能系雌激素与松质骨的关系更密切。左股骨颈疗效因素分析显示治疗时长越长BMD增加的可能性升高，而L1疗效分析时治疗时长未进入模型。其不同于正常年龄段女性骨密度变化曲线，是因HRT入血雌激素浓度低，或因HRT使破骨细胞数量减少的同时，成骨细胞数量也一定程度上降低，或存在其他尚未明确机制有待于进一步研究。因治疗前L1及左股骨颈BMD较低，治疗后腰椎增加更明显，临床中不应忽视左股骨颈情况，及早发现骨量丢失，积极预防骨质疏松[6]。

腰椎骨密度在绝经5年内属快速丢失期，以绝经1～3年最快。本研究中绝经时间长、治疗前Z值低、产次多，即接受HRT时腰椎骨量丢失越严重，其增加的可能性越低，年龄小、治疗时间长使左股骨颈骨密度增加的可能性升高，因此POI患者早诊断、早开始、长期HRT，对增加骨密度尤为重要，一般认为BMI是骨密度保护因素[15，16]。但沈芸等[17]研究显示，青年组 (20～39岁)肥胖者BMD低于体重正常者。本研究中高BMI也并非腰椎骨密度疗效的保护因素，相反，BMI<24kg/m2腰椎骨密度增加的可能性更高。因肥胖与心血管疾病、2型糖尿病等密切相关，建议POI患者保持正常体型，避免超重或肥胖[18]。Li等[19]研究动物模型显示雌激素和运动对卵巢切除小鼠骨骼的作用是相互独立的, 如两者联合, 成骨效应增强, 且大于两者之和。同本研究一致，POI患者激素治疗并辅以运动锻炼，可显著提高骨密度增加的可能性。

综上所述，影响骨密度因素众多，本研究样本量较小，诸多因素如吸烟饮酒、饮用咖啡等未纳入模型，尚需扩大样本量及延长治疗时间后进一步研究证实。