给药方式对亮丙瑞林微球联合抗雄激素药物治疗晚期前列腺癌的影响

王佳，秦侃，邵峰，王钰

(1.安徽医科大学第三附属医院,a药学部，b泌尿外科，合肥 230061;2.中国科学技术大学附属第一医院胆胰外科)

内分泌治疗已经成为前列腺癌姑息性治疗的主要手段，是目前治疗晚期转移性前列腺癌的首选方案[1]。亮丙瑞林和抗雄激素药物(比卡鲁胺/氟他胺)联用是常见的前列腺癌内分泌治疗方案，亮丙瑞林可以调控下丘脑-垂体-性腺轴来抑制睾酮的生成[2]，比卡鲁胺/氟他胺是雄激素的类似物，它们和雄激素竞争与受体结合，抑制雄激素发挥活性[3]。本研究对晚期前列腺癌用亮丙瑞林微球联合抗雄激素药物治疗，分别采用间歇性和持续性两种给药方式，分析治疗效果。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取安徽医科大学第三附属医院2018年1月至2019年4月收治的晚期前列腺癌患者34例，根据给药方式不同，分为持续性给药组(对照组)和间歇性给药组(观察组)各17例。本研究经安徽医科大学第三附属医院伦理委员会批准。两组一般情况的差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组晚期前列腺癌患者治疗前一般情况比较

1.2 纳入与诊断标准 纳入标准：①符合晚期前列腺癌诊断标准(2014版指南)，②预计生存时间大于1年，③无严重器质性疾病,④患者或近亲属均签署知情同意书。诊断标准：局部晚期前列腺癌采用STAMPEDE试验的定义，即满足cT3或cT4期、Gleason评分8～10分、前列腺特异性抗原(PSA)>40 μg/L 中任意2项，或TxN+M0的肿瘤[4]。

1.3 方法 对照组：采取持续性给药方式治疗，即皮下注射亮丙瑞林微球(日本武田药品株式社会生产，生产批号：11470399，11549838，11610099)3.75 mg，1次/4周。口服比卡鲁胺(AstraZeneca制药公司生产，生产批号 ：1801160，1807003，1905008)50 mg,1次/d或者氟他胺(江苏天士力生产，生产批号：201810182，201903112，201909181)250 mg,3次/d，持续时间不少于1年。

观察组：采用间歇性给药方式治疗，亮丙瑞林和抗雄激素药物的用法用量与对照组相同，每月检测血清PSA，当PSA≤0.2 μg/L时停药，当PSA>4 μg/L时继续使用，达到停药标准时再次停药，两组观察时间均为1年。

1.4 观察指标 两组患者(治疗前及3，6，9，12月)抽取静脉血约3 mL(清晨空腹)；采用罗氏电化学发光仪检测血清PSA。应用视觉模拟评分(VAS)评估疼痛及临床疗效(完全缓解：≤2分；部分缓解：3～4分；轻度缓解：5～6分；无缓解：VAS≥7分)。观察总缓解率及不良反应发生率[总缓解率=(VAS<5分患者数)/总患者数][5]。

1.5 统计学处理 采用SPSS 23.0分析数据。计量数据均为偏态资料，以中位数M(P25，P75)描述。两组间比较为Wilcoxon秩和检验。配对组间的比较为配对Wilcoxon符号秩检验。计数资料以例数及率描述。两组间比较为χ2检验或校正χ2检验，多组间比较为整体+分割χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后PSA水平比较 两组治疗后PSA水平均较治疗前的水平明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前两组间血清PSA比较，差异无统计学意义(P>0.05)；观察组3、6、9、12个月的PSA水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组晚期前列腺癌患者治疗前后PSA水平比较

2.2 两组临床疗效比较 治疗12个月后，观察组总缓解率为58.82%，高于对照组的23.52%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组晚期前列腺癌患者临床疗效比较

2.3 两组不良反应发生率比较 见表4。

表4 两组晚期前列腺癌患者不良反应发生情况

3 讨论

醋酸亮丙瑞林是人工合成的黄体生成素释放激素类似物，是目前药物去势的主要药物之一，它可以控制调节睾酮的合成途径，从而达到去势的目前。但这种药物的缺点是半衰期很短，需要持续皮下注射给药才能抑制睾酮的合成，如将药物放入缓释微球制剂，缓慢释放,从而让药效能够延长至一个月，微球制剂的这一特点让需要长期应用此药物的患者更加方便，减少用药次数，同时安全性和稳定性也相应有所提高。抗雄激素药物(比卡鲁胺/氟他胺)是雄激素类似物，它们和体内雄激素竞争雄激素受体，进而达到抑制雄激素的作用[6]，抑制前列腺癌的生长[7-9]。

临床上通过监测PSA在血清中的含量进行前列腺癌肿瘤内分泌治疗的疗效评估[10-11]。本研究结果显示，两种给药方法治疗后的血清PSA在各个时间段均比治疗前有明显的降低，相比于持续性给药方案，实施间歇性给药治疗的各个时间点患者血清PSA水平下降更加明显。各个阶段血清PSA水平与持续性给药者比较差异有统计学意义，间断给药的PSA水平明显低于持续性给药的PSA水平。本研究中治疗一年后，总缓解率观察组优于对照组(23.52%较58.82%，P<0.05)。间歇性给药可以有效避免神经内分泌细胞产生大量的细胞因子，减少了内分泌治疗耐药性的发生[12-13]，保证了内分泌治疗的长期效果。