奥沙利铂和伊立替康联合贝伐珠单抗治疗术后复发性大肠癌的疗效评价

周明利，王春明

大肠癌病人的早期症状并不典型，极易被误诊而延误诊治［1］，因此多数病人确诊时已是晚期，而导致病人需采用化学药物治疗［2］，甚至有些病人虽经手术治疗，但因肿瘤已是晚期，手术效果差，出现术后肿瘤复发转移。因此，化疗即作为一种较为普遍的辅助治疗措施而得到临床应用。根据大肠癌NCCN 临床实践指南，奥沙利铂和伊立替康的化疗方案被作为晚期大肠癌的一线化疗方案运用于临床，虽能获得较明显的效果，但不良反应多，用药繁琐，病人积极性、依从性差［3］，且对术后肿瘤复发转移的病人效果欠佳，临床化疗方案研究亦较少。而贝伐珠单抗是一种单克隆抗体，可抑制血管内皮生长因子，用于治疗各类转移性癌症。为了探究更好的治疗晚期大肠癌术后复发病人的化疗方案，本研究旨在不耽误病人病情的前提下探究奥沙利铂和伊立替康联合贝伐珠单抗对术后复发性大肠癌合并腹腔转移病人的治疗效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2013 年3 月至2016 年3 月因大肠癌于无锡市第二人民医院接受术后复发性大肠癌80 例病人作为研究对象。采用随机数字表法分为对照组（奥沙利铂和伊立替康治疗）与观察组（奥沙利铂和伊立替康联合贝伐珠单抗治疗）。对照组 40 例，男性 28 例，女性 12 例，年龄范围 52～73岁，年龄（65.36±6.08）岁；观察组40 例，男性26 例，女性14 例，年龄范围60～78 岁，年龄（67.78±5.96）岁，两组病人临床资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究方案符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

诊断标准：①本研究大肠癌的诊断标准：经临床影像学、病理学检查确诊为晚期大肠癌。②本研究大肠癌腹腔转移的诊断标准：病人确诊为晚期大肠癌后，行恶性肿瘤根治术手术治疗，术后经临床、实验室检查及影像学检查确定为复发并腹腔转移。

纳入标准；①病人已确诊为晚期大肠癌，初治均行肿瘤根治术手术，恢复后综合各项检查确定为复发并腹腔转移病人，有强烈治疗愿望，可耐受化疗；②无过敏体质者，预计生存时间≥3个月，无恶病质；③KPS（Karnofsky 功能状态评分标准）评分＞70分，存在明确观察指标，至少有1 个可通过MRI 或CT 测量的病灶；④无病毒性肝炎、结核或免疫缺陷病及其他可能与本研究检测指标混淆的消化系统疾病；⑤神志清楚，具有良好的依从性，知情同意此次研究。

排除标准：①癌细胞转移到重要脏器，有严重脏器功能障碍者（如肝衰竭等）；②放化疗禁忌者；③合并其他系统恶性肿瘤者；④凝血功能障碍，或患有精神系统疾病者；⑤参加过其他药物临床试验影响观测结果者，对本药有效性、安全性难以行确切评价者；⑥临床资料不全者。

1.2 方法

1.2.1治疗方法 所有病人入院完善相关检查，评测病人心、肺、肝、肾功能。

对照组：第1 天，奥沙利铂（江苏恒瑞医药股份有限公司，批号H20000337），使用130 mg/m2加入500 mL 5%的葡萄糖注射液中进行3 h的静脉滴注；伊立替康（江苏恒瑞医药股份有限公司，批号H20040711），按350 mg/m2加至250 mL生理盐水中，第1天静脉滴注，滴注1.5 h。

观察组：在对照组的基础上加用贝伐珠单抗（Roche Diagnostics GmbH，批号S20120068），按5 mg/kg加入250 mL生理盐水静脉滴注。

以上药物每3周（21 d）给药1次，为1个治疗周期，6 个治疗周期为一疗程，本研究以一疗程为时限，每个治疗周期前后复查血常规及肝、肾功能，详细记录化疗后不良反应的发生情况。治疗过程中给予止吐、护胃等对症支持等治疗，密切观察病人心、肺、肝、肾功能，及时对症处理不良反应。化疗过程中若病人不能耐受，则酌情减少化疗剂量。

除化疗及靶向治疗外，如病人病情允许可再次手术治疗，行单纯手术切除肿瘤的姑息性治疗。亦可通过基因沉默的方式抑制肿瘤基因的表达而灭活肿瘤细胞，以达到治疗目的。

1.2.2观察指标及其检测和评价方法 分别抽取病人化疗前、后空腹静脉血液2 mL，完成离心，去除溶血的标本，分离好的血清用电化学发光免疫分析技术（ECLIA）测定癌胚抗原（CEA）、糖类抗原199（CA199）、糖类抗原242（CA242）、癌抗原50（CA50）水平。CEA、CA199 检测仪器由西门子医学诊断产品（上海）有限公司提供，型号为ADVIA Centaur XP；CEA（批号 00738189）、CA199（批号 80676448）试剂均由该公司提供。CA242、CA50检测仪器由苏州新波生物技术有限公司提供，型号为A2000 PLUS；CA242（ 批 号 20137698）、CA50（ 批 号20130505）试剂均由该公司提供。均严格按说明书操作，检测两组病人治疗前、后血清肿瘤标志物（CEA、CA199、CA242、CA50）变化［4］。

以化疗结束后第一天作为随访的起点，以病人死亡、失访或截止时间（2019 年3 月1 日）作为随访的终点，共获得完整随访资料74 例，随访率为92.5%。

本研究病人疗效判断按照WHO标准［5-6］。总有效率（RR）＝（完全缓解+部分缓解）/总例数×100%；疾病控制率（DCR）＝（完全缓解+部分缓解+病情稳定）/总例数×100%。观察并比较分析两组病人临床化疗效果。

1.2.3不良反应 ①胃肠道反应：通过病人陈诉、内镜及相关检查明确是否存胃肠道不良反应。②肝肾功能、白细胞、血小板：通过实验室检测病人血液标本，结果出现肝肾功能损害、白细胞降低、血小板降低等即可认为不良反应发生。③高血压：如病人既往无高血压，化疗后出现高血压即可认定高血压不良反应。④神经系统毒性、脱发：病人化疗前无症状出现，化疗后出现肢体感觉异常及脱发表现，经物理检查及病人陈诉即可确定存在相关不良反应。⑤出血及血栓栓塞：通过相关检查及物理检查确定化疗前后不良反应存在与否［7］。

1.3 统计学方法运用SPSS 20.0软件进行统计学分析，计量资料和计数资料分别以±s 和例（%）表示，经t检验或χ2检验，生存分析采用Kaplan-Meier生存曲线法和Log-rank检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组病人化疗前后CEA、CA199、CA242、CA50水平比较观察组化疗前、后测得血清CEA、CA199、CA242、CA50 水平差异明显高于对照组水平，尤其对CEA、CA199 作用效果更明显，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 术后复发性大肠癌80例治疗前后血清肿瘤标志物水平比较/（mg/L，±s）

表1 术后复发性大肠癌80例治疗前后血清肿瘤标志物水平比较/（mg/L，±s）

注：CEA 为癌胚抗原，CA199 为糖类抗原 199，CA242 为糖类抗原242，CA50为癌抗原50

组别对照组治疗前治疗后t 值P 值观察组治疗前治疗后t 值P 值两组比较 t，P 值治疗前治疗后例数40 40 CEA 120.2±21.5 66.3±12.2 16.02＜0.001 143.5±23.1 35.2±6.7 18.06 0.016 8.16，0.561 15.60，0.023 CA199 376.5±50.7 186.3±47.3 11.29＜0.001 416.1±52.3 193.2±43.5 15.49 0.005 10.29，0.924 12.37，0.033 CA242 97.5±16.4 41.5±9.2 21.73＜0.001 113.3±17.4 44.5±10.9 22.86 0.037 11.73，1.035 10.89，0.015 CA50 75.4±13.1 30.7±8.6 11.58＜0.001 93.9±14.2 29.5±5.7 17.10 0.024 6.84，0.696 9.18，0.041

2.2 两组病人临床疗效的比较化疗结束后，对两组病人临床疗效进行评价分析，结果显示对照组RR 和 DCR 分别为 37.50%、65.00%，观察组 RR 和DCR 分别为60.00%、90.00%，观察组明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3 两组病人生存率的比较化疗后，获得完整随访资料的病人中，观察组生存时间明显长于对照组，观察组1年生存率、2年生存率高于对照组（均P＜0.05），见表3。

表3 术后复发性大肠癌获得随访74例的生存时间比较

表2 术后复发性大肠癌80例临床疗效比较/例（%）

表4 术后复发性大肠癌80例用药期间不良反应的发生情况比较/例（%）

2.4 两组病人不良反应的比较两组均无胃肠道穿孔、瘘、出血、血栓栓塞等不良反应发生。虽然观察组与对照组在化疗后不良反应中存在差异，但差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

3 讨论

即便行大肠癌根治性手术治疗，仍有大部分病人会发生术后复发转移，如通过血行转移至肝、肺，通过腹腔种植及浸润至腹、盆腔，通过淋巴转移［8］，因此为减少剂量及不良反应对病人的危害，临床开始采用两药甚至多药连用，既减少了单一药物的用量，又减少了病人的不良反应［9］。

分子靶向治疗的靶点是针对肿瘤细胞的恶性表型分子，作用于促进肿瘤生长、存活的特异性细胞受体、信号传导等通道，新生血管形成和细胞周期的调节，实现抑制肿瘤细胞生长或促进凋亡的抗肿瘤作用［10-11］。与传统细胞毒化疗不同，肿瘤分子靶向治疗具有特异性抗肿瘤作用，并且毒性明显减少，开创了肿瘤化疗的新领域。本研究中所用贝伐珠单抗是通过抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性，抑制肿瘤组织血管的生成，使肿瘤血管加速退化，从而起到抗肿瘤的作用；其还可以提高抗肿瘤药物的敏感性，使抗肿瘤药物发挥其最佳效能［12］。

通过本研究分析，观察组化疗前后测得血清CEA、CA199、CA242、CA50 水平差异明显高于对照组水平，差异有统计学意义（P＜0.05），说明贝伐珠单抗联合化疗能有效降低术后复发性大肠癌伴腹腔转移病人血清CEA、CA199、CA242、CA50 水平，尤其对CEA、CA199 作用效果更明显。考虑其机制可能是贝伐珠单抗通过抑制血管生成，减少了肿瘤组织细胞的供应，从而在奥沙利铂与伊立替康抑制DNA 的合成及复制的基础上阻碍了复发性大肠癌肿瘤细胞的生长增殖，从而达到抗肿瘤的作用。杨小飞等通过贝伐珠单抗联合FOLFOX化疗方案治疗胃癌晚期病人的研究提示贝伐珠单抗可有效降低血清CA199 及CEA 水平，提高治疗效果［13］，许丽芳等运用贝伐珠单抗联合奥沙利铂+氟尿嘧啶方案对晚期胃癌进行治疗，发现联合用药能有效抑制肿瘤标志物表达水平，缓解病情，从而提高治疗的总有效率，且后期不良反应发生率低，进而提高病人的生存质量，效果确切［14］。对于近期疗效，通过两组病人比较，结果显示两组病人的RR 分别为37.50%和60.00%；两组病人的DCR 分别为65.00% 和90.00%，观察组明显高于对照组，可明确贝伐珠单抗联合化疗对大肠癌病人的治疗效果确切，具有较高的临床价值。从生存时间上来比较，化疗后，对照组病人平均生存时间（10.5±4.9）个月，观察组病人平均生存时间（19.5±3.1）个月，明显长于对照组，观察组1年生存率为90.0%，2年生存率为65.0%，高于对照组的50.0%和30.0%，差异有统计学意义（P＜0.05）。表明贝伐珠单抗联合化疗对术后复发性大肠癌伴腹腔转移病人病情具有明显的缓解及控制，可有效延长病人生存时间，从另一方面也反应出奥沙利铂和伊立替康联合贝伐珠单抗化疗对大肠癌术后复发转移病人具有较明确疗效。化疗药物使用后，病人不良反应主要表现在恶心呕吐、肝肾功能损害、白细胞降低、血小板降低、高血压等方面，观察组发病率高于对照组，而神经系统毒性、脱发等不良反应发生率则较低，两组均无胃肠道穿孔、瘘、出血、血栓栓塞等不良反应发生。贝伐珠单抗有并发高血压的风险，且本研究观察组高血压发生率较对照组有所升高，但临床安全数据表明该不良反应的发生可能具有剂量依赖性，故在临床应用过程中应严密监测病人血压情况，严格控制用药剂量，尤其是对既往有高血压病史病人。从不良反应发生率方面，虽然奥沙利铂和伊立替康联合贝伐珠单抗化疗后的不良反应病例稍有增加，但差异无统计学意义（P＞0.05），由此可认为贝伐珠单抗联合奥沙利铂和伊立替康对晚期复发性大肠癌是安全、有效的。

奥沙利铂是新型抗癌化疗药，其作用方式主要是与肿瘤细胞的DNA 结合，抑制DNA 的合成及复制，进而产生抗肿瘤细胞的作用［15-17］，该药毒副作用小，无交叉耐药性。伊立替康是喜树碱类衍生物，为半合成水溶性，它与其代谢物SN38 组成了DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，然后与拓扑异构酶Ⅰ及DNA形成复合物，使DNA 单链断裂，抑制RNA 合成及DNA复制，为细胞周期S期特异性［18］。有研究显示，伊立替康联合单克隆抗体治疗恶性肿瘤疗效要明显优于伊立替康单药［19］。贝伐珠单抗是通过抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性，抑制肿瘤组织血管的生成，使肿瘤血管加速退化，从而起到抗肿瘤的作用；其还可以提高抗肿瘤药物的敏感性，使抗肿瘤药物发挥其最佳效能［20］。

综上，贝伐珠单抗联合奥沙利铂和伊立替康的化疗方案用于治疗术后复发性大肠癌合并腹腔转移病人，可明显降低病人血清肿瘤标记物水平，对CEA、CA199作用效果更明显，能够较好地缓解和控制病人病情，提高病人生活质量，延长病人生存时间，尤其是2年生存率明显提高，且并未加重病人化疗的不良反应，未出现胃肠道穿孔、瘘、出血、血栓栓塞等化疗严重并发症。