中药联合膀胱灌注预防非肌层浸润性膀胱癌术后复发疗效观察

张亚强， 宋竖旗， 李克刚， 卢建新， 高筱松，刘兵， 庞然， 薄海， 尹学来， 刘冬

1.中国中医科学院广安门医院，北京 100053；2.安岳县人民医院，四川 安岳 642350；3.南京市中医院，南京 210001；4.北京中医药大学第三附属医院，北京 100029

膀胱癌是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤[1]。近年来国内膀胱癌发病率和死亡率呈逐年上升趋势，以每年4.6%的速度增长[2，3]，其中非肌层浸润性 膀 胱 癌（non- muscle invasive bladder cancer，NMIBC）占总发病人数的75%～80%。目前，经尿道膀胱肿瘤电切术（TUR-BT）是治疗NMIBC 金标准，手术操作技术成熟且创伤性小，但术后肿瘤容易复发。预防该病术后复发仍是目前泌尿外科临床亟待解决的难题之一[4]。30余年来，中国中医科学院广安门医院泌尿外科致力于中西医结合治疗膀胱癌的临床研究，积累了许多中西医结合治疗 膀 胱 肿 瘤 有 效 案 例[5，6]。我 们 对2014 年10 月 至2016 年6 月于门诊就诊的66 例非肌层浸润性膀胱癌患者进行了随访，并与卡介苗（bacille calmetteguerin，BCG）膀胱灌注免疫治疗NMIBC 相关研究文献数据相对照。现将观察结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准

非肌层浸润性膀胱癌临床诊断标准参照2014版《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》[7]和《吴阶平泌尿外科学》西医诊断标准[8]。（1）症状：间歇性或持续的无痛全程肉眼血尿。（2）经腹部超声发现膀胱内有突出的肿物或膀胱壁局限性肿块。（3）盆腔CT：平扫膀胱壁增厚，膀胱壁上乳头状、菜花状软组织肿块。增强早期（动脉期）肿块明显均匀或不均匀强化。（4）膀胱镜检查可见：膀胱内可见单发、多个乳头状肿物。（5）病理证实为膀胱癌，病理分期：Tis、Ta、T1；病理分级：G1、G2、G3。凡具备（3）、（4）、（5）项或兼（1）、（2）者，可诊断为浅表性膀胱癌。

1.2 纳排及脱落标准

1.2.1 纳入标准

2014 年10 月至2016 年6 月期间中国中医科学院广安门医院泌尿外科门诊就诊的非肌层浸润性膀胱癌术后患者，符合非肌层浸润性膀胱癌西医诊断标准。

1.2.2 排除标准

观察期不足1年者；中药干预总时间不足3月者。

1.2.3 脱落标准

至2016年6月患者术后未满1年，截至末次随访未复发且大于3月失访患者。

1.3 治疗方法

1.3.1 膀胱灌注治疗药物

66 名患者中62 名患者进行常规膀胱灌注治疗，所用药物包括吡柔比星、表柔比星、吉西他滨、丝裂霉素、卡介苗、羟喜树碱等，具体用药情况见图1。

图1 术后膀胱灌注治疗药物Figure 1 Postoperative bladder infusion of drugs

1.3.2 中药治疗

对所有术后患者均采用扶正消癥汤为主方，该方由刘猷枋教授消癥方化裁而来，处方组成为：黄芪30 g，蛇莓15 g，当归20 g，白术20 g，山慈菇10 g，熟地20 g，半枝莲30 g，穿山甲9 g。临证根据病人舌脉、证候及体质变化辨证加减，如气虚者加党参20 g，纳少者加生山楂20 g，便溏者加山药30 g。采用江阴天江药业有限公司生产的中药配方颗粒，按原剂量调配，每日1剂，分2次服用。

1.4 观察信息

1.4.1 病历信息

一般资料：接受观察的66 例非肌层浸润性膀胱癌患者，男性53例，女性13例。男性年龄33～87 岁，平均60.2 岁；女性年龄40～76 岁，平均58.7 岁。其 中PT1 27 例，PTa 39 例；G1 37 例，G2 20 例，G3 9 例。66 名患者中有复发病史的24例，其中16 例患者复发1 次，6 例患者复发2次，1例患者复发3次，1例患者复发次数达6次。根据2014 版《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》中膀胱癌诊断治疗指南所载分期标准和分级标准，将明确有皮下结缔组织浸润的归为PT1；病理报告未明确提及浸润的归为PTa。低级别尿路上皮癌归为G1；高级别的归为G2；分化不良的尿路上皮癌归为G3。

1.4.2 治疗资料

中医治疗资料：初服中药时间、中药治疗疗程、接受中药治疗后复发病情资料。

1.4.3 观察指标

患者复查膀胱镜检查、复发病理资料（具体分期、分级标准同1.4.1）。

1.5 观察方法

患者每次门诊就诊，均记录患者就诊信息，填写随访量表。如患者距上次复诊时间4周，则在一周内通过电话随访患者，获取患者病情信息。

1.6 统计学方法

采用SPSS 20.0 统计学软件对试验数据进行统计学处理。计数资料以例数和百分比表示。

2 结果

2.1 中药对复发率的影响

5 例患者术后半年开始服药（2 例为术后7 月，1例术后9月，2例术后11月）均未将其纳入在1年复发率总患者中。故术后随访患者中，1年（含1年以内）观察期的患者为61 例，期间复发人数为5人，1 年复发率为8.2%；1 年以上至2 年观察期患者为37例，期间复发患者2例，复发率为5.4%。

2.2 中药对膀胱癌病理进展的影响

在观察期内随访的患者中，29 例患者持续中医治疗时间大于2 年，其中3 例患者分别于术后29.9 月、32.8 月、80.1 月复发，均行经尿道膀胱肿瘤电切术，病理依次为高级别尿路上皮癌（原为低级别尿路上皮癌）、乳头状尿路上皮癌高级别（原为膀胱尿路上皮异形增生）、非浸润性尿路上皮癌高级别（原为移行细胞癌Ⅱ-Ⅲ级）。另外1 例之前病理为移行细胞癌Ⅱ-Ⅲ级，浸润粘膜固有层，术后86.3 月后发现复发，术后病理发展为肌层浸润，随后行膀胱全切输尿管皮肤造口术。

2.3 中药对复发患者无病生存期的影响

中药干预前复发1 次的16 例患者中，复发前无瘤生存时间最短为6.4月，最长为41.9月，平均复发时间为17.4 月。中药治疗后至随访时间，无瘤生存时间平均为37 月，其中最短14.3 月，最长71月。复发2次的6例患者，复发前无瘤生存时间最短6.1月，最长20.8月，平均为18.4月。中药治疗后至随访时间，无瘤生存平均时间44 月，最短13月，最长82月。

3 讨论

消癥汤是刘猷枋教授治疗膀胱癌的经验方。刘猷枋教授是我国中西医结合泌尿外科事业奠基人、全国第二批名老中医学术经验传承工作指导老师、中国中医科学院广安门医院泌尿外科创始人。多年来我科在临床上以消癥汤方为主做了大量的病例观察，发现消癥汤对膀胱癌各期均有较好的作用。近年来，随着经尿道膀胱肿瘤切除术的开展及推广，门诊采用中药治疗的膀胱癌患者绝大部分均为术后患者，此类患者均表现为正虚邪恋[11]。故根据患者病症，方药略作调整，形成了针对术后患者的扶正消癥汤。扶正消癥汤由黄芪、蛇莓、当归、白术、山慈菇、熟地、半枝莲、穿山甲8味中药组成。黄芪、白术、当归、熟地为君，在本方中起扶正补虚、益气养血的作用，针对膀胱癌患者脏腑虚损、气血亏虚而设。山慈菇、蛇莓、半枝莲化痰散结、祛邪消癥为臣，针对膀胱癌术后患者瘤毒残留、痰血瘀结之癥瘕[12]。穿山甲为佐、使，具有引经、穿透消瘤的作用。诸药合用，共同发挥扶正补虚、祛邪消癥的作用。

本研究观察的66 例患者，从患者构成看，男女比为4.07，与既往文献报导的膀胱癌发病率男性是女性的3.3 倍[1]相比，男性偏多趋势相同。所有患者中，除1位患者因特殊原因不能配合灌注，2位患者因不能耐受膀胱灌注治疗，1 位鳞状细胞癌患者采取放疗，其余62 名患者均按标准常规灌注治疗。在随访的过程中，失访率为仅6.8%，结果具有一定的代表性。

临床常根据膀胱癌病理分级、分期和病灶数量、体积大小、复发病史分为低危、中危和高危，以评估患者预后。纳入观察的病例，所有复发患者均为中高危，占所有已知中高危患者（41例）的12.2%。文献表明，中高危的NMIBC 患者手术有较高的复发率。如Cambier S 等[13]报道中高危NMIBC 患者术后行BCG 膀胱灌注1 年内复发率达25.9%；孙卫兵等对BCG膀胱灌注预防中、高危非肌层浸润膀胱癌复发研究报道为1 年内复发率达8.5%[14]，而徐佩行等人报道[15]。高危NMIBC 患者BCG 膀胱灌注的1年内复发率达26.1%。以上数据均明显高于本研究中医药干预后的1年内复发率达8.2%。本研究66 例患者中，有复发病史的患者有24 例。其中18 例患者服中药后随访至今未复发，至目前无病生存时间大于复发前两次手术间的时间间隔。而在另外4 名复发患者（2 年后复发）中，服药后的复发与前次的手术时间均较前延长。因此，我们认为中药可能有延长复发患者无瘤生存期的作用。在随访的患者中，所有患者服药时间均超过1年，而有24例患者服药时间超过2年，至目前为止均未复发，考虑中药的长期服用可能让患者获益。

膀胱癌术后复发是目前临床治疗非肌层浸润性膀胱癌亟需解决的难题。既往研究显示，中医药有预防膀胱癌术后复发的作用[9]。中医对膀胱癌的大多数相关研究基本停留在实验室研究和理论经验描述阶段，关于病例系列的研究较少[10]。本研究来自于门诊观察数据，患者来自于不同地区，术者手术水平、肿瘤组织病理、灌注方式等均具有一定的差异。本研究采用观察性研究方法对膀胱癌病例进行观察分析，研究对象仅为我科门诊中药干预的非肌层浸润性膀胱癌患者，观察过程中未设置对照组，其证据可信度较低，仅初步揭示了纳入观察的患者在常规的西医治疗方案下联合使用中药治疗后，预后可能得到明显改善，反映了中药有使NMIBC 患者获益的趋势。由于中医注重个体化辨证治疗，临床研究尤具复杂性，未来亟需建立膀胱癌中医疗效评价体系[16]，以更为客观地评价中医药防治膀胱癌的疗效。