大剂量附子治疗晚期恶性肿瘤的安全性评价及用药规律分析

陈嘉斌， 陈伟， 徐国暑， 王胜， 胡琴琴， 施云福， 余志红， 柴可群，

1.浙江省立同德医院肿瘤科/柴可群名中医工作室，浙江 杭州 310012；2.浙江省中医药研究院中西医结合肿瘤研究所，浙江 杭州 310012；3.浙江省中医药大学研究生院，浙江 杭州 310012；

附子被誉为“百药之长”，为回阳救逆第一要药，以其为核心的四逆汤、附子理中汤、真武汤等在临床中运用广泛。但关于附子及其相关方剂在晚期恶性肿瘤中的运用，多以临床个案报告为主[1]。探其原因，附子的使用剂量、时长和抗肿瘤机制还有待进一步探索。研究表明，从附子中提取的成分对肝癌细胞、乳腺癌细胞具有一定的抑制作用[2，3]，有学者通过网络药理学等研究方法论证了附子理中汤抑制肺癌的效用靶点及作用机制[4]，但上述研究结论缺乏高级别证据支持，对临床运用附子方药的剂量、时长以及配伍等指导作用有限。临床运用附子以《中华人民共和国药典》为指导，用量多在3 g ～15 g之间[5]。然而医家用药各有特色，如研究《伤寒论》的学者认为经方中附子的剂量在15 g ～90 g之间[6，7]；李可老中医于四逆汤基础上所创破格救心汤，其所用炮附子之剂量多在30 g ～120 g之间[8]，提示附子临床起效之关键在于剂量。晚期恶性肿瘤多以命门火衰、阴阳两虚，寒痰瘀毒互结为主要病机[9，10]，若附子仅投以3 g、5 g显然难起回阳之效。但大剂量运用附子时所要考虑的问题是药物相关的毒性反应，据报道其主要的毒性反应为心脏毒性、肝肾毒性和神经毒性，重者可导致死亡[11，12]。目前临床通行的办法是将附子与甘草以2∶1或3∶2配伍，经基础研究证实其可有效降低有毒生物总碱含量[13]。笔者于临床运用含有大剂量附子的方药治疗晚期恶性肿瘤，并基于以上认识，回顾分析晚期恶性肿瘤患者使用大剂量附子的诊疗资料，通过监测肝肾功能、心肌酶谱、骨髓功能等指标初步探讨大剂量附子在晚期恶性肿瘤患者中使用的安全性，运用聚类方法分析其用药规律。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性收集2017 年1 月至2018 年12 月期间于浙江省立同德医院肿瘤科住院期间接受大剂量附子治疗的晚期恶性肿瘤患者资料，提取含大剂量附子的处方。

1.2 纳入标准 ①晚期恶性肿瘤患者，预计生存时间大于12 周；②单次使用含大剂量附子的中药汤剂的持续治疗时间至少10 天；③单张处方中附子的用量必须大于等于15 g/日。需同时具备以上三项条件。

1.3 诊疗内容 晚期恶性肿瘤患者根据实际病情接受相应的内科治疗。根据病情需要以及患者意愿，经辨证论治予以相应的中药汤剂治疗，每一帖中药汤剂均经过浙江省立同德医院中药房煎2 h后浓缩成每袋100 ml药液，每日2袋，早晚各温服1 次。并于大剂量附子用药前后定期进行肝肾功能、心肌酶谱、血常规等指标的检测以及心电图、心脏彩超等检查。

1.4 观察指标 肝功能指标：ALT、AST、TB、DB、IB；肾功能指标：Scr、UREA；骨髓功能指标：WBC、Hgb、PLT；心肌酶谱指标：CK-MB、LDH。补充指标：心电图、心脏彩超等可以提示心脏毒性等急性不良反应的相关检查。

1.5 统计方法 频次统计：运用Excel 2013 整理原始数据，将方剂中所涉药物药物及其剂量（单位：g）一并纳入表格，并依据出现频次从高到低排序；按照药物功效统计各类药物使用频次并排序。聚类热图分析：将原始数据中利用R 语言将数值进行预处理并绘制聚类热图。聚类热图将处方剂量信息通过颜色和区域标识，直观呈现大剂量附子常用配伍；聚类热图聚合处方信息，并使用渐进的颜色条带显示中药剂量，最小值设为0 g，最大值设为60 g，依据数值进行着色，以叠加后的色值映射剂量大小，直观分析大剂量附子用量要点。统计学分析：运用SPSS 22.0 统计软件对临床检测指标数据进行分析，计数数据以[例（%）]表示；符合正态分布的计量数据以（±s）表示，采用配对t检验。P ＜0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料及处方分析

收集到2017 年1 月至2018 年12 月期间于浙江省立同德医院肿瘤科住院治疗期间接受大剂量附子治疗的晚期恶性肿瘤患者共16 例，提取含大剂量附子的处方106张、共计378帖。其中晚期恶性肿瘤患者性别分布：男性8例，女性8例；年龄分布：52 ～81 岁；病种分布：晚期肺癌5 例、晚期肠癌5 例、晚期胃癌2 例、晚期脑胶质瘤2 例、晚期胰腺癌1 例、晚期胆囊癌1 例；中医证型分布：脾肾阳虚证占36.7%、阴阳两虚证占30.8%、脾胃虚寒12.5%、其他证型占20%；常见临床症状：乏力纳差、体虚畏寒、腰膝酸软、胃中清冷、小便清长等。提取含大剂量附子的处方106张，单张处方用药均不超过14 味；根据附子剂量区间分布：15 g ～21 g 有10 张，30 g 有56 张，45 g 有26 张，60 g 有14 张；病种划分：肺癌处方39 张，肠癌处方30 张，胶质瘤18 张，胃癌处方8 张，胆囊癌7 张，胰腺癌4张。

2.2 不良反应分析

2.2.1 大剂量附子用药前后的肝功能指标比较

16 例患者接受含有大剂量附子的中药治疗，其中68 张处方用药前后对肝功能进行检测，用药前后TB、DB、IB、ALT、AST 指标变化均无统计学差异（P ＞0.05），见图1。有1例患者服药后出现肝功能指标异常升高，经停药及护肝处理无缓解，且同期影像学检查提示肝内转移灶进展明显，故考虑为肿瘤进展所致。

图1 给药前后的肝功能指标Figure 1 Liver function indicators before and after medication

2.2.2 大剂量附子用药前后的肾功能指标比较

16 例患者接受接受含有大剂量附子的中药治疗，其中68 张处方用药前后对肾功能进行检测，用药前后Scr、UREA 指标变化均无统计学差异（P ＞0.05），见图2。

2.2.3 大剂量附子用药前后的心肌酶谱指标比较

16 例患者接受接受含有大剂量附子的中药治疗，其中41 张处方用药前后对心肌酶谱进行检测，用药前后CK-MB、LDH 指标变化均无统计学差异（P ＞0.05），见图3。

图2 给药前后的肾功能指标Figure 2 Renal function indicators before and after medication

图3 给药前后的心肌酶谱指标Figure 3 Myo-cardial enzymonram indicators before and after medication

2.2.4 大剂量附子用药前后的骨髓功能指标比较

16 例患者接受接受含有大剂量附子的中药治疗，其中82 张处方用药前后对骨髓功能指标进行检测，用药前后WBC、Hgb、PLT指标变化均无统计学差异（P ＞0.05），见图4。

2.2.5 检查分析

所有接受大剂量附子治疗的晚期恶性肿瘤患者均未出心悸、心慌、胸闷、口舌麻木、四肢麻木、头晕等不良反应，期间均能耐受内科治疗。本研究共收集使用大剂量附子治疗后的心电图报告29 张，其中报告窦性心动过缓4 次，占13.8%；报告窦性心动过速1 次，占3.4%；报告ST 段上斜型抬高（提示心室早复极波）2次，占6.8%；服药后心脏彩超检查未提示明显异常。

2.3 用药规律分析

2.3.1 频次分布

图4 给药前后的骨髓造血功能指标Figure 4 Blood routine indicators before and after medication

纳入的106张处方中共有152味药物，使用频次合计1474次，单张处方平均用药13.91味。使用频次≥20的药物共计21味，见表1。

表1 用药频次分布表（频次≥20）Table 1 Frequency distribution of medication

2.3.2 功效频次统计

中药总频次为1 474 次，将其按照功效划分，用量依次为补虚药、清热药、利水渗湿药、温里药、化痰止咳平喘药和活血化瘀药等，见表2。

2.3.3 方剂统计

106张处方中，33张以参附汤为主方，28张以四逆汤为主方，25 张以真武汤为主方，10 张以附子理中汤为主方，7 张以茵陈术附汤为主方，3 张以麻黄附子细辛汤为主方，见表3。

表2 药物功效频次分布Table 2 Frequency distribution of drug efficacy

表3 方剂频次分布Table 3 Frequency distribution of prescription

2.3.4 聚类热图分析

从纵向看药物聚类结果，得到“附子-太子参-当归”、“熟地黄-炙甘草-白芍”、“黄精-玉竹-生地黄-玄参”、“鸡血藤-制军”等10 个组合。从横向看遣方用药，附子最低剂量为18 g，最高剂量为60 g，剂量增加时多同步重用当归、炙甘草、熟地黄、白芍，余药多在辨证施治指导下运用（图5）。

3 讨论

附子在恶性肿瘤中使用剂量的研究多以临床个案报道为主，本研究则通过监测大剂量附子用药前后的指标变化对其进行探讨。研究发现，大剂量附子对多种晚期恶性肿瘤患者的肝功能影响均较低，且并未出现药物性肝损害，同时临床观察期间并未出现肾功能损伤，这为用药安全性提供了临床数据。而在较为常见的心肌损伤方面，晚期恶性肿瘤患者长期使用大剂量附子并未对心脏功能产生影响，其心肌酶谱指标及心电图均未出现明显异常。因此，笔者认为在晚期恶性肿瘤中合理使用含有大剂量附子的方剂是较为安全的，且从组方用药中探索附子的配伍规律可进一步提高用药安全性。通过处方分析，温阳药最常见配伍为补虚药、清热药、利水渗湿药，在治法上体现了扶正温阳、清热利湿的特色；通过聚类热图分析，得到核心组合“附子-太子参-当归”、“熟地黄-炙甘草-白芍”，附子为大辛大热之品，配伍时当善用养血补阴之品加以制衡。炙甘草甘缓调和，与附子同用有解毒之功。本研究中所含附子处方均为14 味以内，组方精简，且多使用具有柔养肝血作用的药物如丹参、熟地黄、白芍等以起水火共济、阴中求阳之效[14-16]，多运用清热解毒作用的同类药物如水牛角片、黄芩等以起寒热并用、正本清源之效[17，18]，以免药毒妄生。同时也可配伍桂枝、干姜等温热之品，共奏温阳通络之功，促使阴阳自和、增其正气，体现了中医阴阳平衡的思想。

图5 43味中药的系统聚类热图Figure 5 Hierarchical clustering heat map of 43 traditional Chinese medicines

通过回顾附子在晚期肺癌、胃癌、肠癌等恶性肿瘤中的运用，发现其剂量、用药时长相比较于其他内科疾病明显增大，这应与晚期恶性肿瘤患者癌毒内壅、命门火衰、阴寒痼结的基本病机密切相关，故临床提倡紧扣基本病机，有是证用是药，以温补治法为主，仅仅运用平补治法则有力不能逮之虞。笔者认为温阳是中医药防治恶性肿瘤的根本治法[19，20]，在肺癌、结直肠癌、肝癌等晚期阶段当明审病机、重用温阳之品以扶助培元固本、扶正抑癌[21-23]；针对附子用量，从最初提出的15 g用量[24]逐渐增长至30 ～45 g，重者甚至用至60 g以发挥重剂起沉疴之效果[25，26]。本研究中附子均帖用量均大于15 g，其用量增大时亦通过增加当归、炙甘草、熟地黄、白芍等用量而加以制衡，同时归类了参附汤、四逆汤、真武汤、附子理中汤、茵陈术附汤等经方，为附子在晚期恶性肿瘤中运用的临床使用安全性提供了真实世界诊疗数据。

大剂量附子在晚期恶性肿瘤中的运用前景值得期待，但使用时当充分评估患者个体情况，临床中从小剂量逐步增加是可行的方法，需经过一定的临床实践后才能融会贯通，运用自如。希冀进一步开展前瞻性大样本临床研究，得出高级别的临床证据，从而更好地指导大剂量附子在晚期恶性肿瘤中的临床使用。