胰岛素联合饮食干预在GDM患者中的疗效及对血糖、炎症因子及应激反应的影响

冯燕红?谢冰秀?张康婧

【摘要】目的 探討胰岛素联合饮食干预对妊娠期糖尿病（GDM）患者血糖、炎症因子及应激反应的影响。方法 选择86例GDM患者，根据治疗方案分为观察组和对照组各43例。对照组给予皮下注射门冬胰岛素治疗，观察组在对照组基础上联合饮食干预，比较2组GDM患者治疗前和胎儿娩出后的血糖[空腹血糖、餐后2 h血糖（2 hPG）、GHbA1c]、炎症因子（IL-6、TNF-α、CRP、脂联素）、氧化应激水平[丙二醛、活性氧簇（ROS）、超氧化物歧化酶（SOD）]及妊娠结局。结果 治疗前2组GDM患者各项指标比较差异均无统计学意义（P均> 0.05）。胎儿娩出后，2组GDM患者的空腹血糖、2 hPG、GHbA1c、IL-6、TNF-α、CRP、丙二醛、ROS水平均低于治疗前（P均< 0.05），脂联素、SOD水平均高于治疗前（P均< 0.05）。2组妊娠期高血压疾病、产后出血发生率比较差异均无统计学意义（P均> 0.05）。胎儿娩出后，观察组的低血糖、剖宫产及早产发生率均低于对照组（P均< 0.05）。结论 胰岛素联合饮食干预用于GDM患者能较好地控制血糖、降低炎症因子及氧化应激水平，可改善GDM患者妊娠结局。

【关键词】胰岛素;饮食干预;妊娠期糖尿病;血糖水平;炎症因子;妊娠结局

Efficacy of insulin combined with dietary intervention in patients with gestational diabetes mellitus and its effect on blood glucose， inflammatory factors and stress response Feng Yanhong， Xie Bingxiu， Zhang Kangjing. Department of Third Internal Medicine， Yangchun Peoples Hospital， Yangjiang 529600， China

【Abstract】Objective To evaluate the effect of insulin combined with dietary intervention on the blood glucose level， inflammatory factors and stress response in patients with gestational diabetes mellitus （GDM）. Methods Eighty-six GDM patients were randomly divided into the control （n = 43） and observation groups （n = 43）. In the control group， patients were given with subcutaneous injection of insulin aspart. In the observation group， dietary intervention was supplemented on the basis of the treatment in the control group. The blood glucose levels [fasting blood glucose （FBG） and 2 h postprandial blood glucose （2 hPG）]， glycated hemoglobin （GHbAlc） levels， inflammatory factors （IL-6， TNF-αand CRP）， oxidative stress levels [malondialdehyde （MDA）， reactive oxygen species （ROS）， superoxide dismutase （SOD）] before treatment and after delivery and pregnancy outcomes were statistically compared between two groups. Results Prior to treatment， all parameters did not significantly differ between two groups （all P > 0.05）. After labor， the levels of FBG， 2 hPG and GHbAlc， IL-6， TNF-α， CRP， MDA， ROS after treatment were significantly lower than those before treatment in both groups （all P < 0.05）， whereas the adiponectin and SOD levels were remarkably higher than those before treatment （all P < 0.05）. The incidence of gestational hypertension and postpartum hemorrhage did not significantly differ between two groups （both P > 0.05）. After delivery， the incidence of hypoglycemia， cesarean section and premature birth in the observation group was significantly lower compared with that in the control group （all P < 0.05）. Conclusion Insulin combined with dietary intervention can effectively control the blood glucose， reduce the levels of inflammatory factors and oxidative stress and improve pregnancy outcomes in GDM patients.

【Key words】Insulin;Dietary intervention;Gestational diabetes mellitus;Blood glucose level;

Inflammatory factor;Pregnancy outcome

妊娠期合并糖尿病有2种情况，一种为妊娠前已有的糖尿病;另一种为妊娠前糖代谢正常或伴有潜在的糖耐量减退，而在妊娠期才出现的糖尿病，即妊娠期糖尿病（GDM），是妊娠期常见的并发症[1]。数据显示，全球GDM发生率为1% ～ 14%，我国GDM发生率为1% ～ 5%，且妊娠期合并糖尿病中80.0%为GDM，常伴有糖代谢异常，不利于母儿健康[2]。临床研究表明，GDM病因复杂，普遍认为与胰岛素需求相应增加等原因引起，临床多表现为多饮、多食及多尿，其羊水过多、巨大胎儿发生率明显较正常孕妇增加[3]。因此，控制GDM患者血糖对降低母婴并发症发生率具有重要的意义。胰岛素是GDM患者中常用的治疗药物，通过胰岛素泵持续皮下注射能稳定患者血糖，提高患者生活质量[4]。但是，部分患者单一给予胰岛素控制效果不佳，预后较差。饮食干预是糖尿病患者中常用的物理干预方法，能减少饮食等对血糖的影响，巩固胰岛素治疗效果[5-6]。本研究收集86例GDM患者的临床资料，拟观察胰岛素联合饮食干预对GDM患者血糖水平的影响，现报告如下。

对象与方法

一、研究对象

收集2018年4月至2019年11月我院收入的86例孕24～28周GDM患者，入组患者均已签署知情同意书。根据治疗方案不同分为观察组和对照组各43例。纳入标准：①符合《妊娠合并糖尿病诊治指南》中GDM诊断标准，即2次或以上空腹血糖≥5.8 mmol/L;②孕24 ～ 28周完成GDM筛查，5 min内服用葡萄糖50 g混合温水200 ml，1 h血糖≥7.8 mmol/L为葡萄糖耐量试验异常;③单胎妊娠;④口服药物治疗无效，且患者均可耐受胰岛素干预[7]。排除标准：①合并精神异常、酮症酸中毒及感染者;②合并凝血功能异常、器质性疾病及恶性肿瘤者;③合并肝肾功能异常、血液系统疾病或具有遗传性疾病者。2组GDM患者的一般资料比较差异均无统计学意义（P均> 0.05），见表1。

二、方 法

2组GDM患者入院后均给予健康宣传教育，向患者讲解GDM相关知识，告知患者即将进行的治疗方案，正确指导患者进行适量的运动锻炼。给予对照组GDM患者皮下注射门冬胰岛素治疗：患者于晚餐前皮下注射门冬胰岛素，初始注射剂量为0.2 ～ 0.3 U/（kg·d），根据孕妇血糖水平给予2 U剂量增减，治疗持续到分娩[8]。

观察组：在对照组基础上联合饮食干预。加强对患者及其家属进行疾病相关知识宣传教育，加强患者、血脂监测，结合患者情况，参考《中国糖尿病医学营养治疗指南》制定每例患者的个体化饮食方案：蛋白质占15% ～ 20%，每日饮食蛋白质摄入量80 ～ 100 g;脂肪占25% ～ 30%，每日饮食脂肪摄入量50 ～ 70 g;碳水化合物占50% ～ 60%，每日飲食碳水化合物摄入量200 ～ 300 g。对于BMI≥26 kg/m2者建议多食用高纤维、低热量食物;对于肥胖患者，饮食过程中控制蛋白质的摄入量，每日碳水化合物摄入量低于40%。根据患者的血糖变化情况、BMI调整饮食方案，胎儿娩出后对患者进行随访，直至胎儿娩出。

三、观察指标

分别于2组治疗前、胎儿娩出后采用血糖测定仪测定患者空腹血糖、餐后2 h血糖（2 hPG）、GHbA1c水平。同时取外周静脉血（空腹）5 ml，分离血清后采用ELISA测定IL-6、TNF-α及脂联素水平，采用免疫比浊法测定CRP水平。并取上述分离的血清标本，采用黄嘌呤氧化法测定患者超氧化物歧化酶（SOD）水平，采用硫代巴比妥酸法测定患者丙二醛水平;采用全自动生化分析仪测定患者活性氧簇（ROS）水平。记录2组的妊娠结局，包括胎儿娩出后低血糖、妊娠期高血压疾病、产后出血、剖宫产及早产发生率。

四、统计学处理

采用SPSS 18.0分析数据。正态分布计量资料用表示，组间比较采用独立样本t检验，治疗前、后比较采用配对t检验;非正态分布计量资料用中位数（下四分位数，上四分位数）表示，组间比较采用秩和检验;计数资料用例（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。P < 0.05为差异有统计学意义。

结果

一、治疗前和胎儿娩出后观察组与对照组GDM患者的血糖水平比较

治疗前，2组GDM患者的血糖水平比较差异均无统计学意义（P均> 0.05）。胎儿娩出后，2组GDM患者的空腹血糖、2 hPG及GHbAlc水平均低于治疗前（P均< 0.05），其中观察组的空腹血糖、2 hPG及GHbAlc水平均低于对照组（P均< 0.05），见表2。

二、治疗前和胎儿娩出后观察组与对照组GDM患者的炎症因子比较

治疗前，2组GDM患者的炎症因子水平比较差异均无统计学意义（P均> 0.05）。胎儿娩出后，2组GDM患者血清IL-6、TNF-α、CRP水平均低于治疗前（P均< 0.05）、脂联素水平高于治疗前（P < 0.05），其中观察组IL-6、TNF-α、CRP水平均低于对照组（P均< 0.05），脂联素水平高于对照组（P < 0.05），见表3。

三、治疗前和胎儿娩出后观察组与对照组GDM患者的氧化应激水平比较

治疗前，2组GDM患者的氧化应激水平比较差异无统计学意义（P均> 0.05）。胎儿娩出后，2组GDM患者的丙二醛、ROS水平均低于治疗前（P均< 0.05）、SOD水平高于治疗前（P < 0.05），其中观察组丙二醛、ROS水平均低于对照组（P均< 0.05）、SOD水平高于对照组（P < 0.05），见表4。

四、观察组与对照组GDM患者的妊娠结局比较

观察组与对照组GDM患者的妊娠期高血压疾病、产后出血发生率比较差异均无统计学意义（P均> 0.05）;观察组胎儿娩出后低血糖、剖宫产及早产发生率低于对照组（P < 0.05），见表5。

讨论

妊娠期是女性较为特殊的生理时期，该时期孕妇体内激素、炎症因子及应激反应等发生明显的变化，导致机体对胰岛素抵抗增加，对胰岛素需求提高。但是，妊娠期女性胰腺难以为机体提供充足的胰岛素克服胰岛素抵抗，造成机体对于血糖利用率降低，引起机体糖代谢异常，增加慢性疾病发生率[9]。临床研究表明，GDM患者持续的血糖异常可增加羊水过多、低血糖、巨大儿等并发症发生率，影响母婴健康[10]。国内研究表明，长时间血糖异常是造成GDM孕妇、胎儿出现并发症的重要原因[11]。

近年来，胰岛素联合饮食干预在糖尿病患者中得到應用，且效果理想。有研究表明，对于早期肥胖型T2DM的患者，膳食纤维强化饮食干预有助患者减重、改善糖脂及其相关代谢性指标[12]。本研究中，胎儿娩出后2组GDM患者的空腹血糖、2 hPG及GHbAlc均低于治疗前;观察组胎儿娩出后空腹血糖、2 hPG及GHbAlc水平低于对照组，说明GDM孕妇在胰岛素基础上联合饮食控制能更好地控制血糖。胰岛素在人体中能促进血液中葡萄糖的吸收、代谢，亦可抑制糖原的分解、糖异生，降低血糖水平。因此，GDM患者补充外源性胰岛素有助于改善患者预后，满足机体所需[13]。门冬胰岛素是GDM患者中常用的人工胰岛素，药物由胰岛素28位脯氨酸被门冬氨酸代替形成，具备类似天然胰岛素的生物活性。同时，患者临床用药时以皮下注射为主，具有吸收速度快，重现生理性餐时胰岛素分泌特点，具有良好的血糖控制效果，亦可减少低血糖的发生。但是，GDM孕妇单一使用胰岛素亦存在诸多不足，部分孕妇使用后容易产生胰岛素抵抗现象，胰岛素整合治疗有效率较低，难以达到预期的降糖效果[14]。临床研究表明，合理、科学的饮食干预及控制，能有效地调整患者血糖、血脂水平，降低母婴并发症发生率，且该方法是目前较为有效、安全的干预方法[15]。但是，由于不同患者的生活方式、体质量增加及饮食习惯存在明显的差异性，饮食干预时应结合具体情况进行个体干预。本研究参考《中国糖尿病医学营养治疗指南》中相关建议，结合每一例GDM患者情况给予个体化、针对性的饮食干预，能避免饮食因素对患者血糖产生的影响，保证治疗方案更加符合患者的需求，实现不同营养的有效搭配，使得对患者的治疗更加合理、科学。本研究中，观察组与对照组的妊娠期高血压疾病、产后出血发生率相近，胎儿娩出后观察组的低血糖、剖宫产及早产发生率低于对照组，说明胰岛素联合饮食干预能改善GDM患者妊娠结局。

IL-6是GDM中较为常见的炎症因子，主要由免疫细胞产生，能直接参与机体免疫，影响细胞的分化、增殖。IL-6能与IL-1发挥协同作用，促进T淋巴细胞的增殖，亦可作用于IL-3中，发挥共同刺激作用，从而能促进B淋巴细胞的分化。TNF-α是人体中较为常见的炎症因子，具有较强的生物活性作用。既往研究表明，TNF-α具有炎症介质作用，可促进T淋巴细胞产生各种炎症因子，进而促进炎症反应的发生[16]。CRP是一种急性时相蛋白，在正常人体中表达水平较低，但是在GDM患者中，持续的应激反应将会引起其表达水平升高。临床研究表明，CRP是机体非特异性免疫机制的重要组成部分，能激活补体的经典途径，增强白细胞的吞噬作用，亦可调节淋巴细胞/单核巨噬系统，从而促进巨噬细胞组成的生成。脂联素主要由大量聚集成团的脂肪细胞构成，是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽。有研究显示，脂联素具有抗糖尿病、抗动脉粥样硬化及炎症的潜力。IL-6、TNF-α、CRP在正常人体中表达水平较低，而脂联素在正常人体中处于动态平衡。而胰岛素联合饮食干预能降低炎症因子水平，从根本上控制病情的发展。既往研究显示，GDM患者常处于高血糖代谢状态，能诱导线粒体合成，分泌ROS，再加上葡萄糖自身氧化等[17]。同时，GDM患者体内SOD、维生素C等抗氧化物质的减少，削弱了机体对ROS的清除能力，促进氧化应激反应的发生。既往研究中，ROS能调控糖尿病患者相关信号通路，从而能引起胰岛素抵抗[18]。临床上，胰岛素联合饮食干预用于GDM患者中效果理想，能发挥不同治疗方案优势，降低患者炎症因子水平，改善患者氧化应激水平。本研究显示，观察组胎儿娩出后IL-6、TNF-α、CRP、丙二醛、ROS水平均低于对照组，脂联素、SOD水平高于对照组，说明胰岛素联合饮食干预能降低GDM患者炎症因子及氧化应激水平。

综上所述，胰岛素联合饮食干预用于GDM患者中能更好地控制患者血糖，降低炎症因子及氧化应激水平，改善患者妊娠结局，值得推广应用。

参 考 文 献

[1] 包小燕，李人立，张丽芸，井秋芳，李洪涛. 二甲双胍联合门冬胰岛素对妊娠期糖尿病患者血清胆固醇、总胆红素、尿酸和尿微量蛋白水平及母婴结局的影响. 现代生物医学进展，2017，17（23）：4510-4513.

[2] 王诗章，阳笑，向华.健脾升清方联合胰岛素泵对脾胃气虚型妊娠期糖尿病患者血糖、血脂代谢以及妊娠结局的影响.中国医师杂志，2017，19（7）：1053-1056.

[3] Meera SJ， Ando T， Pu D， Manjappa S， Taub CC. Dynamic left ventricular changes in patients with gestational diabetes： a speckle tracking echocardiography study. J Clin Ultrasound， 2017， 45（1）：20-27.

[4] 丁大法，万丽丽，张琳琳，高玮，王绘. 达格列净联合胰岛素对脆性糖尿病血糖波动影响的观察研究. 中华内分泌代谢杂志，2018，34（10）：844-847.

[5] 管子函，张炳才，郑乐群.胰高血糖素样肽-1类似物联合二甲双胍对肥胖2型糖尿病患者血糖及胰岛素抵抗的影响.中华内分泌外科杂志，2019，13（2）：144-149.

[6] Alexander JA， Katzka DA， Karthik R， Fitzgerald RC， Geno DM， Crystal T. Efficacy of cytosponge directed food elimination diet in eosinophilic esophagitis. a pilot trial. Gastroenterology， 2018， 154（6）：S76.

[7] 李茂宇，贺晶.妊娠期糖尿病患者血清同型半胱氨酸检测及临床意义.中山大学学报（医学科学版），2013，34（3）：461-465.

[8] Rajamoorthi A， Arias N， Basta J， Lee RG， Baldán ?. Amelioration of diet-induced steatohepatitis in mice following combined therapy with ASO-Fsp27 and fenofibrate. J Lipid Res， 2017， 58（11）：2127-2138.

[9] 李靜，李楠，杨永歆. 2型糖尿病患者胰岛素治疗加用达格列净的疗效及安全性.国际内分泌代谢杂志，2018，38（5）：289-292.

[10] Cossu E， Incani M， Pani MG， Gattu G， Serafini C， Strazzera A， Bertoccini L， Cimini FA， Barchetta I， Cavallo MG， Baroni MG. Presence of diabetes-specific autoimmunity in women with gestational diabetes mellitus （GDM） predicts impaired glucose regulation at follow-up. J Endocrinol Invest， 2018， 41（9）：1061-1068.

[11] 金康，张力双，董丽娜，乔静敏，赵志刚.利拉鲁肽联合甘精胰岛素治疗2型糖尿病合并肥胖患者效果及对胰岛功能的影响.河北医科大学学报，2019，40（6）：642-645.

[12] 范美球，徐谷根，田慧.膳食纤维强化饮食干预对早期肥胖型2型糖尿病的疗效分析.新医学，2019， 50（11）：  845-849.

[13] Gandhi H， Sarvaia A， Malhotra A， Acharya H， Shah K， Rajavat J. Effects of glargine insulin on glycemic control in patients with diabetes mellitus type II undergoing off-pump coronary artery bypass graft. Ann Card Anaesth， 2018， 21（2）：167-172.

[14] Zhang XW， Zhang XL， Xu B， Kang LN. Comparative safety and efficacy of insulin degludec with insulin glargine in type 2 and type 1 diabetes： a meta-analysis of randomized controlled trials. Acta Diabetol， 2018， 55（5）：429-441.

[15] Yasuhi I， Yamashita H， Nomiyama M ， Ogawa M， Okura N， Kawakami K， Hayashi K， Mizunoe T， Kodama T， Tada K， Yorozu M， Maeda K， Maeda M， Maekawa Y， Yamaguchi K. Maternal adiponectin in associated with early postpartum insulin resistance in women with current gestational diabetes. Am J Obstet Gynecol， 2018， 218（1）：S585-S586.

[16] Chi C， Loy SL， Chan SY， Choong C， Cai S， Soh SE， Tan KH， Yap F， Gluckman PD， Godfrey KM， Shek LP， Chan JKY， Kramer MS， Chong YS. Impact of adopting the 2013 World Health Organization criteria for diagnosis of gestational diabetes in a multi-ethnic Asian cohort： a prospective study. BMC Pregnancy Childbirth， 2018， 18（1）：69.

[17] Sales WB， Nascimento IBD， Dienstmann G， Souza MLR， Silva GDD， Silva JC. Effectiveness of metformin in the prevention of gestational diabetes mellitus in obese pregnant women. Rev Bras Ginecol Obstet， 2018， 40（4）：180-187.

[18] Rendra E， Riabov V， Mossel DM， Sevastyanova T， Harmsen MC， Kzhyshkowska J. Reactive oxygen species （ROS） in macrophage activation and function in diabetes. Immunobiology， 2019， 224（2）：242-253.

（收稿日期：2020-03-19）

（本文编辑：林燕薇）