健脾止血汤联合短程大剂量地塞米松对慢性原发免疫性血小板减少症治疗的临床研究*

中国人民解放军联勤保障部队第980医院(原白求恩国际和平医院)血液科

郭 晓 邢玉敏△ 李文静 孙 宇 郭宏谋 王志伟 赵田华 王占波△△(石家庄 050082)

提要 目的：研究健脾止血汤联合短程大剂量地塞米松治疗慢性原发性免疫性血小板减少症(ITP) 的临床疗效和安全性。方法：选取2017年8月至2019年8月我院收治的83例慢性ITP患者进行回顾性研究，按治疗方法分为观察组43例和对照组40例。对照组给短程大剂量地塞米松；观察组在对照组用药基础上加用健脾止血汤，日1剂，分早晚餐前温服。比较2组的有效率、复发率、血小板数量变化、达到有效疗效的时间及不良反应发生情况；同时检测各组治疗前后T淋巴细胞亚群T免疫调节细胞[Treg(CD4+ CD25+ CD127- )]、T辅助细胞[Th(CD3+ CD4+)]、T杀伤细胞[Tc(CD3+ CD8+ )]；炎性细胞因子血清白介素-10(IL-10)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4(CTLA-4)、细胞转化因子-β1(TGF-β1)、促血小板生成素(TPO)的表达。结果：观察组治愈率、好转率均较对照组明显增高(P< 0.05)；观察组复发率较对照组显著降低(P<0.01)；2组治疗后较治疗前Treg(CD4+ CD25+ CD127- )、Th( CD3+ CD4+ )明显升高，Tc(CD3+ CD8+ )明显下降,IL-10、CTLA-4、TGF-β1、TPO表达均明显升高。结论：健脾止血汤联合短程大剂量地塞米松冲击方案能在细胞及细胞因子水平调节肌体的免疫功能，纠正免疫功能紊乱，升高血小板，治疗慢性ITP起效快，疗效好，不良反应轻，患者耐受性好，复发率较低，为慢性ITP安全有效的治疗方法。

原发性免疫性血小板减少症(ITP) 是一种免疫性出血性疾病，临床多以皮肤黏膜出血为主，重症ITP患者临床出血倾向多较明显，易出现危及生命的内脏或颅内出血，且易复发，缠绵难愈，严重影响患者的生活质量。ITP属于中医“血证”范畴，其致病因素或因虚，或因热，或因瘀，或因湿，或因风，或几种病理因素相携致病，大多数中医学家认为ITP的发病机制为本虚标实、虚实夹杂，本虚主要是指脾肾虚，标实主要是指外感邪毒、瘀热内结。我科应用具有健脾益肾、清热止血作用的健脾止血汤联合短程地塞米松冲击治疗慢性ITP获得较好临床疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年8月至2019年8月我院收治的慢性ITP患者83例进行回顾性研究，按治疗方法分为观察组和对照组。其中观察组为43例，男性13例，女性30例；年龄16～76岁，病程3～197 d。对照组为40例，男性12例，女性28例；年龄18～78岁，病程1～202 d。2组具体情况详见表1。

表12组患者的一般临床资料

1.2 诊断标准 参照2016年版成人ITP诊治中国专家共识。

1.3 纳入标准 (1)符合ITP诊断标准；(2)伴有皮肤黏膜和/或内脏或颅内出血；(3)血小板计数<20×109/L；(4)肝、肾功能无明显异常；(5)如果有治疗史，只应用过糖皮质激素的；(6)16岁≤年龄≤80岁。

1.4 排除标准 (1)严重心、脑血管疾病；(2)既往有血栓性疾病史。

1.5 治疗方案 对照组：给予短程大剂量地塞米松冲击疗法，具体为地塞米松40 mg 口服 1次/d，连用4 d。观察组：在对照组用药基础上加用健脾止血汤，方药为:黄芪30 g，当归12 g，党参15 g，白术10 g，黄精20 g，小蓟15 g，白茅根、仙鹤草各25 g，黄芩、黄柏、甘草各10 g。诸药物混匀并加水煎煮成200 mL/剂，1剂分为2袋，100 mL/袋(由我院中药制剂中心统一配药，统一煎煮，统一包装)，早晚餐前各1袋温服，连用2个月。2组患者血小板计数≤10×109/L和(或)出血倾向加重时，可给予输注机采血小板支持治疗。

1.6 观察指标 治疗前、后密切观察患者临床出血情况、不良反应；达到疗效的时间；停药1个月后患者复发情况；监测血小板计数、凝血五项、肝肾功能、血糖、血清酶学等指标；观察治疗前后T淋巴细胞亚群T免疫调节细胞[Treg( CD4+CD25+CD127-)]、T辅助细胞[Th(CD3+CD4+)]、T杀伤细胞[Tc( CD3+CD8+)]及炎性细胞因子血清白介素-10(IL-10)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4(CTLA-4)、细胞转化因子-β1(TGF-β1)、促血小板生成素(TPO)的变化。

1.7 疗效判定 参照2009年版《中医病证诊断疗效标准》及2016年版成人ITP诊治中国专家共识制定。 ⑴治愈: 治疗后无皮肤瘀斑、鼻衄、齿衄等出血症状；血小板计数≥100×109/L。⑵好转: 治疗后皮肤瘀斑、鼻衄、齿衄等明显减轻；血小板计数≥30×109/L，并且至少比基础血小板计数增加2倍。⑶无效: 皮肤瘀斑、鼻衄、齿衄等无明显减轻，血小板计数<30×109/L或者血小板计数增加不到基础值的2倍。⑷复发：治疗有效后，又出现皮肤瘀斑、鼻衄、齿衄等出血症状加重；血小板计数降至<30×109/L 或者血小板计数降至不到基础值的2倍(定义复发时至少检测2次血小板计数，期间至少间隔1 d)。

1.8 治疗相关的药物不良反应 按照美国国立癌症研究所通用不良反应事件的标准进行严重程度分级。

2 结果

2.1 临床疗效情况 观察组治愈、总有效率均较对照组明显增高(P<0.05)；无效率较对照组明显降低，统计学分析差异均有显著性(P<0.05)，停药1个月后观察组复发率较对照组明显减低，2组比较差异有非常显著性(P<0.01)。详见表2。

表2 2组患者的临床疗效情况 (%)

2.2 2组患者的血小板数量变化、达到有效疗效的治疗时间情况 治疗后观察组血小板升高的中位数值明显高于对照组，停药1个月后观察组血小板数值仍明显高于对照组，且差异均有非常显著性(P<0.01)；观察组达到有效的中位天数较对照组明显缩短，差异有显著性(P<0.05)。详见表3。

表32组患者的血小板数量变化、达到有效疗效的治疗时间情况

2.3 2组治疗前后T淋巴细胞亚群的变化情况 T淋巴细胞亚群Treg( CD4+CD25+CD127-)、Th(CD3+CD4+)、Tc(CD3+CD8+) 观察组与对照组在治疗前和治疗后比较，差异均无显著性(P>0.05)；同组治疗前后比较，2组治疗后均较治疗前Treg( CD4+CD25+CD127-)、Th(CD3+ CD4+)明显升高，Tc( CD3+ CD8+)明显下降，差异有显著性(P<0.05)。详见表4。

表42组治疗前后T淋巴细胞亚群的变化

2.4 2组治疗前后血清IL-10、CTLA-4、TGF-β1、TPO表达水平变化 观察组与对照组在治疗前及治疗后血清IL-10、CTLA-4、TGF-β1表达水平比较差异均无显著性(P>0.05)；TPO表达水平2组治疗前比较，差异无显著性(P>0.05)，治疗后观察组较对照组明显升高，差异有非常显著性(P<0.01)。 同组治疗前后比较，各组治疗后较治疗前IL-10、CTLA-4、TGF-β1、TPO表达均明显升高，并且差异具有显著性(P<0.05)。详见表5。

表52组治疗前后血清IL-10、CTLA-4、TGF-β1、TPO的变化情况

2.5 不良反应 观察组6例出现肌肉关节痠痛、乏力和头晕，其中肌肉关节痠痛1级5例，2级1例；乏力为1级1例； 头晕1级1例，均可自行缓解。1例出现转氨酶轻度升高，经保肝治疗恢复正常。血压升高1例，血糖升高3例，经对症治疗正常。对照组2例出现肌1级肉关节痠痛；1例出现转氨酶轻度升高，1例轻度凝血酶原时间轻度延长，未经特殊治疗停药2周后回复正常，血压升高2例，血糖升高5例，经对症治疗正常。2组均未见严重不良反应。经统计学处理，2组不良反应发生率差异无显著性(P>0.05)。详见表6。

表62组不良反应比较 (例)

3 讨论

西医认为ITP是一种自身免疫性疾病，发病机制主要是单核-巨嗜细胞系统抗血小板自身抗体加速血小板破坏，导致血小板数量减少。糖皮激素是传统的首选治疗方法，主要是抑制血小板破坏和抗体生成。近年研究发现有关ITP发病机制除自身抗体介导的血小板过度破坏外，细胞毒性T细胞也可直接破坏血小板并可同时损伤患者巨核细胞，导致巨核细胞数量和质量异常或抑制巨核细胞释放血小板，造成ITP患者血小板生成不足。[1-3]Mashhadi MA等研究显示大剂量地塞米松比常规剂量泼尼松起效更快，不良反应发生率更低，且总有效率及完全反应率更高，[4]目前大多数中医学家认为ITP的发病机制为本虚标实、虚实夹杂。本虚主要是指脾肾虚，标实主要是指外感邪毒、瘀热内结。治以健脾益肾、清热止血为大法。[5-12]本研究应用具有健脾益肾、清热止血作用的健脾止血汤联合大剂量短程地塞米松冲击治疗ITP，短程大剂量地塞米松冲击治疗起效快、副作用小；健脾止血汤药效持久、复发减少。二者联合可以扬长避短、提高疗效。健脾止血汤由黄芪、当归、 党参、白术、黄精、小蓟、白茅根、仙鹤草、黄芩、黄柏、甘草组成，方中黄芪益气，当归补血，两者共为君药，既能生血又能摄血；党参、白术、黄精则为臣药，有健脾益肾之效，加强黄芪益气功效，其中党参和白术除了补气健脾，还能加强脾胃运化，使后天之本功效大增；小蓟、白茅根、仙鹤草、黄芩、黄柏则为佐药，起止血、清热泻火之效；甘草则调和诸药。诸药合用，共奏健脾益气、生血止血之功效。 现代中药药理研究显示黄芪与当归用量比为2.5∶1 时能升高血小板计数[13]、增强肌体免疫等作用，黄芪含有的黄芪甲甙能减轻炎症导致的血管通透性的程度，减低出血风险，白术能加强人体免疫、抗炎的作用。[14]结果显示，观察组43例患者，治疗后的治愈率47.4%，总有效率81.8%，停药后复发率24.7%；对照组40例患者，治疗后的治愈率25.3% ，总有效率为65.0%，复发率53.1%。观察组治愈率、总有效率均较对照组明显增高，复发率较对照组明显下降。观察组达到有效中位时间较对照组明显缩短，提示应用短程地塞米松冲击联合健脾止血汤治疗慢性ITP患者起效快，有效率高且持久，对帮助慢性ITP患者顺利度过严重出血的危险期、减低慢性ITP的死亡率起到了积极作用。刘玉洁等应用益气健脾法与糖皮质激素联合治疗原发性免疫性血小板减少症也取得了较好的临床疗效，与本研究结果一致。[15]

本研究结果显示：观察组和对照组治疗前后分别比较，各组治疗后较治疗前Treg(CD4+CD25+CD127-)、Th( CD3+CD4+)明显升高，Tc(CD3+CD8+)明显下降,IL-10、CTLA-4、TGF-β1、TPO表达均明显升高，说明大剂量地塞米松短程冲击治疗能纠正T淋巴细胞比例失衡导致的免疫功能紊乱，与国内外相关研究一致。但2组治疗后比较T淋巴细胞亚群的变化无明显差异，说明健脾止血汤对上述T淋巴细胞亚群的作用不明显。IL-10、CTLA-4、TGF-β1、TPO是肌体内常见的免疫负性调节因子，上述细胞因子表达水平明显降低提示自身反应性细胞活化过度，而表达水平明显升高则提示可能存在免疫耐受现象。[16]本研究结果显示， 同组治疗前后比较，各组治疗后较治疗前IL-10、CTLA-4、TGF-β1、TPO表达均明显升高；IL-10、CTLA-4、TGF-β1、TPO表达水平2组治疗前差异无显著性(P>0.05)，治疗后治疗组较对照明显升高。提示短程地塞米松冲击联合健脾止血汤本方案能在细胞及细胞因子水平调节肌体的免疫功能，纠正免疫功能紊乱，且健脾止血汤作用机制可能是在细胞因子层面发挥调节免疫的作用，并能提高血清TPO的水平，从而取得升高血小板的疗效。

ITP患者多数对糖皮质激素呈现依赖性，停药后容易复发，血小板迅速下降，仅部分患者维持一定时间的治疗反应。[17]本研究应用短程地塞米松冲击联合健脾止血汤治疗慢性ITP，避免了长期应用糖皮质激素的不良反应，停药1个月后，观察组血小板数值明显高于对照组，观察组复发率较对照组明显降低，疗效更持久，更具治疗优势。提高了患者的生活质量。

总之，应用健脾止血汤联合短程地塞米松冲击治疗慢性ITP起效快，有效率高，患者耐受性良好，复发率较低，为治疗慢性ITP患者的安全可行的有效方法。