卡巴拉汀联合左旋多巴治疗中晚期帕金森病的认知功能障碍及对血清EGF及Aβ1-42的影响

周俊梅 杨幸文 白永杰

郑州市第二人民医院，河南 郑州 450000

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种中老年人常见的慢性神经系统的退行性疾病，病理机制为大脑中产生多巴胺的神经元变性使多巴胺合成减少，乙酰胆碱系统相对亢进，进而病人出现一系列运动症状以及注意力、理解力、记忆力减退等认知功能障碍症状，甚至可以引起痴呆[1-2]，严重影响着患者的日常生活。而早期的诊断与治疗可以延缓PD患者的认知功能障碍。多巴胺的前体药物左旋多巴能通过血脑屏障并转化为多巴胺，可以有效缓解PD患者的运动症状，是临床中的常用药物，然而左旋多巴长期单独应用时不良反应多且效果差[3-5]。卡巴拉汀是一种胆碱酯酶抑制剂，具有调节患者体内乙酰胆碱水平以及改善认知功能的作用[6-7]。多项研究表明血清表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)水平以及淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)水平对PD患者的认知功能以及病情具有预测作用，有利于疾病的诊断[8-10]。目前，卡巴拉汀联合左旋多巴治疗帕金森病已有相关的研究，但是二者对患者血清EDF与A1-42的影响尚无相关报道。因此，本研究采用卡巴拉汀联合左旋多巴治疗中晚期PD患者，并观察其对PD患者认知功能障碍以及对血清EGF水平和Aβ1-42水平的影响。

1 资料与方法

1．1一般资料选取2017-01—2019-07郑州市第二人民医院神经内科收治的中晚期PD患者140例作为研究对象，随机分为观察组和对照组，每组70例。纳入标准：符合中国帕金森的诊断标准[11]；经蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)评估[12]具有认知障碍者(10～26分)；Hoehn-Yahr分级[13]Ⅲ～Ⅴ级；患者与家属对本研究知情同意；遵医行为良好者。排除标准：合并有其他严重的脏器疾病的患者；非PD导致的认知障碍者；对所使用的药物存在禁忌证或同时服用其他药物者。2组患者的年龄、性别、病程等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。本研究经医院伦理委员会批准。

表1 2组PD患者基线资料比较

1．2治疗方法对照组给予左旋多巴片(商品名：左旋多巴片，企业名称：上海福达制药有限公司，批准文号：H310208988，规格：0.25 g/片，100片)口服，开始时每次1片，3次/d，餐后30 min服用。以后根据患者的具体病情以及耐受情况增减剂量，每增加一次需要间隔4～7 d，每次增加剂量为2～3片，直至达到最理想的治疗效果。每日最大服用量为24片，且需分4～6次服用。观察组在对照组的基础上口服重酒石酸卡巴拉汀胶囊(商品名：重酒石酸卡巴拉汀胶囊，企业名称：Novartis Europharm Ltd，生产厂家：Novartis Farmaceutica S.A，Spain，批准文号：H20150650，规格：3 mg/粒，28粒)，开始服用时1次/d，每次1粒，于早饭后服用，每增加一次剂量最少需要间隔14 d，于早晚或早中晚饭后服用，每日服用剂量不超过12 mg。每4周为一个疗程，所有患者均连续治疗3个疗程。

1．3观察指标

1．3．1 认知功能：于干预前和干预后采用简易精神状态量表(MMSE)[14]、MoCA评估患者的认知功能，得分越高说明认知能力越强。

1．3．2 病情评估：于干预前和干预后采用帕金森评分量表(UPDRS)[15]，具有测评资质的医生进行测评，包括精神与行为、日常活动、运动并发症、运动检查4个部分，得分越高说明病情越严重。

1．3．3 痉挛评定：于干预前和干预后采用临床痉挛指数(CSI)[16]量表，包括腱反射、肌痉挛肌张力三部分，总分 16 分，得分越高说明肌张力越差。

1．3．4 多巴胺转运体(DAT)：分别于治疗前后采用单光子发射计算机断层扫描(SPECT)技术观察比较2组患者的DAT活性。

1．3．6 药物的不良反应：观察用药期间2组患者的不良反应发生情况。

2 结果

2．1干预前后认知功能比较干预前组间MoCA评分、MMSE评分无显著差异(P>0.05)；干预后，2组MoCA评分、MMSE评分较干预前升高明显(P>0.05)，且观察组各项评分明显优于对照组(P<0.05)。见表2。

2．2干预前后UPDRS评分比较干预前组间UPDRS评分无显著差异(P>0.05)；干预后，2组评分均较干预前降低明显(P<0.05)，且观察组评分明显低于对照组(P<0.05)。见表3。

2．3干预前后CSI评分比较干预前组间CSI评分无显著差异(P>0.05)；干预后，2组评分均较干预前降低明显(P<0.05)，且干预组评分明显低于对照组(P<0.05)。见表4。

2．4干预前后DAT活性比较干预前2组DAT活性评分比较无显著差异(P>0.05)，干预后对照组与观察组健侧与患侧较干预前均降低，但干预组健侧降低幅度与干预前相比差异无统计学意义(P>0.05)，且干预组降低幅度低于对照组(P<0.05)。见表5。

表2 2组干预前后MoCA评分、MMSE评分比较

表3 2组干预前后UPDRS评分比较

表4 2组干预前后CSI评分比较

表5 2组干预前后DAT活性比较

2．5干预前后血清EGF与A1-42水平比较干预前血清EGF水平与A1-42水平组间无明显差异(P>0.05)，干预后血清EGF水平较干预前降低(P<0.05)，且干预组低于对照组(P<0.05)；A1-42水平较干预前升高(P<0.05)，且干预组高于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 2组干预前后血清EGF与A1-42水平比较

Table 6 Comparison of serum EGF and A1-42 levels before and after intervention in the 2

表6 2组干预前后血清EGF与A1-42水平比较

组别nEGF(ng·L-1)治疗前治疗后t值P值A落142(ng·L-1)治疗前治疗后t值P值对照组70777.32±89.34738.56±78.432.728<0.010.94±0.041.04±0.0414.790<0.01观察组70774.43±96.57702.76±82.874.712<0.010.95±0.021.11±0.03134.588<0.01t值0.1842.6251.87111.713P值0.8540.010.064<0.01

2．6药物不良反应比较用药期间对照组出现恶心3例，头痛 3 例，直立性低血压2例，不良反应发生率为11.43%；观察组出现恶心2例，腹泻1例，头痛 2 例、直立性低血压1例，不良反应发生率为 8.57%，两者不良反应发生率相比差异无统计学意义(P=0.687，χ2=1.478)。

3 讨论

目前PD约有270万人，65岁以上的老年患病率约为1.7%，且随着老龄化的加剧，PD患者将会逐渐增多[17]。PD患者的主要病理改变为大脑黑质纹状体中产生多巴胺的神经元发生退行性改变，多巴胺合成减少，乙酰胆碱相对增高。多巴胺对人体运动具有重要的调节作用，乙酰胆碱与人类的认知活动密切相关，多巴胺的减少以及二者水平的失衡导致患者出现静止性震颤、运动迟缓、肌强直步态障碍等运动症状以及认知功能障碍甚至痴呆症状。相关研究表明[18]，PD痴呆的总患病率为22%～48%，而晚期PD痴呆的患病率约为84%，严重影响着患者的日常生活。

PD多采取对症治疗，通过补充多巴胺或者减少多巴胺的降解达到治疗效果，常用药物左旋多巴就是通过这一机制对PD患者产生作用。在本文中对照组采用左旋多巴进行治疗，干预结束后，患者的肌强直、认知功能有所改善，病情得到缓解，充分证明了左旋多巴的疗效。但PD是一种慢性进行性疾病，病程可长达数年。随着疾病的进展，需要增大服药剂量以控制逐渐加重的症状。然而增加药物剂量会引起胃肠道不适、头晕恶心等不良反应以及长时间服用导致药效降低如“剂末现象”[19-20]。因此，临床应用左旋多巴时多联合其他药物，以减少药物的不良反应并提高疗效。卡巴拉汀是一种胆碱酯酶抑制剂，可以调节体内乙酰胆碱的水平，使乙酰胆碱与多巴胺处于平衡状态，从而改善患者的认知功能，此外，MCDONALD等[21]的研究表明卡巴拉汀具有降低PD患者跌倒的作用。

目前已有相关研究将左旋多巴联合卡巴拉汀应用于PD患者，并充分验证了其疗效[22]。本研究显示观察组比对照组临床症状改善更加明显。2组患者的肌痉挛、认知功能较治疗前均有所改善，但观察组改善更加明显。2组UPDRS总评分较治疗前均有所下降，但观察组下降更加明显；进一步比较发现观察组病情评分中的精神行为评分、运动症状评分、日常生活评分均低于对照组，P<0.05；提示将卡巴拉汀联合左旋多巴治疗PD晚期患者可改善其运动症状与认知功能，并优于单独使用左旋多巴。胆碱系统功能缺陷在PD患者的认知障碍、步态失衡中具有重要作用，卡巴拉汀作为胆碱酯酶抑制剂与左旋多巴联合使用可调节PD患者体内乙酰胆碱水平，从而更好地改善PD患者的认知功能。另外，观察组不良反应发生的例数少于对照组，但无统计学差异，可能与样本含量较小有关，说明卡巴拉汀联合左旋多巴用药安全性较高。多巴胺在代谢过程中会产生醌、半胱氨酸、超氧自由基等对神经细胞有毒的物质，这也是应用左旋多巴引起不良反应的主要原因。而联合用药时比单独服用左旋多巴所需的药物剂量小，从而降低了左旋多巴引起的不良反应。

左旋多巴联合卡巴拉汀治疗中晚期PD患者具有良好的效果，可有效缓解PD患者的运动症状以及认知功能，值得临床推广应用。