养心生脉颗粒联合重组人脑利钠肽治疗难治性心力衰竭的临床疗效及安全性分析

葛丽英，陈爱莲，胡京光

难治性心力衰竭(refractory heart failure，RHF)是指经过充分的抗心力衰竭治疗，包括休息、限盐限水、利尿剂、强心剂、血管扩张剂及血管紧张素转化酶抑制剂等药物治疗后，心力衰竭症状仍不见好转甚至进行性恶化，但并非指心脏情况已经到终末期不可逆转时[1]。RHF常同时兼有左心衰竭和右心衰竭，出现持续性心率增快、顽固性水肿、少尿、肢端厥冷发绀、气促等症状，其预后差、死亡率高，是心血管内科常见的危重症之一。近年来研究发现重组人脑利钠肽(recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP)对RHF具有一定的疗效，但rhBNP仅适用于RHF短期静脉治疗，部分病人停药后症状易再发加重[2-3]。中医学认为慢性心力衰竭是由脏腑虚损所致，其基本病位在心，是由心气血阴阳虚损、血瘀水停所致[4]。养心生脉颗粒是由人参、麦冬、丹参、茯苓等多种中药组成[5]，具有益气养阴、活血化瘀、利水渗湿等功效，符合慢性心力衰竭的中医治法。本研究旨在探讨养心生脉颗粒联合rhBNP治疗RHF病人的临床疗效及安全性，为临床合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2017年1月—2019年3月濮阳市中医医院心血管内科收治的RHF病人124例，入选标准：①临床表现及辅助检查符合中国心脏病学会制定的有关RHF诊断标准[6]；②纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅲ～Ⅳ级；③病人及家属知情同意。排除标准：①合并有严重感染、心源性休克、恶性心律失常、心包填塞等因素可引起急性死亡者；②合并有严重的肝、肾、内分泌或血液系统等原发疾病者；③对养心生脉颗粒或rhBNP过敏及过敏体质者；④合并有肿瘤或精神异常者。通过随机数字表法将病人随机分为对照组与观察组，每组62例。对照组，男34例，女28例；年龄(68.5±5.3)岁；心功能分级：Ⅲ级18例，Ⅳ级44例；原发疾病：缺血性心肌病32例，高血压性心脏病16例，扩张型心肌病8例，风湿性心脏瓣膜病6例。观察组，男35例，女27例；年龄(69.4±5.8)岁；心功能分级：Ⅲ级16例，Ⅳ级46例；原发疾病：缺血性心肌病30例，高血压性心脏病17例，扩张型心肌病10例，风湿性心脏瓣膜病5例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 两组病人入组后均参照2018年中国心力衰竭诊断与治疗指南[7]进行规范化的抗心力衰竭治疗，如去除诱因、调整饮食习惯、合理氧疗及应用利尿剂、强心剂、血管扩张剂等药物治疗。对照组在常规抗心力衰竭治疗的基础上加用rhBNP(成都诺迪康生物制药有限公司，国药准字S20050033)治疗，先予1.5 μg/kg的负荷量于90 s内静脉推注，随后以0.007 5～0.010 0 μg/(kg·min)的速度连续静脉泵入，维持72 h。观察组在对照组药物治疗的基础上加用养心生脉颗粒(秦皇岛市山海关药业有限责任公司，国药准字Z20030096)，每次1袋，每日3次，温开水冲服，连续服用2周。

1.3 观察指标 ①观察治疗前后两组临床表现，如胸闷气促、运动耐量、肺部啰音、下肢水肿等情况，进行NYHA心功能分级；②超声心动图检测两组治疗前后左室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)及每搏输出量(stroke volume，SV)的变化；③测定治疗前后两组血浆氨基末端B型脑钠肽前体(NT-proBNP)水平；④测定两组治疗前后6 min步行试验距离(6-minute walk test，6MWT)；⑤观察两组不良反应情况。

1.4 临床疗效评定标准 ①显效：治疗后心力衰竭症状显著改善，NYHA心功能分级降低2级；②有效：治疗后心力衰竭症状有所改善，NYHA心功能分级降低1级；③无效：心力衰竭症状无改善甚至加重或死亡，NYHA心功能分级不变或增加[8]。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 治疗后观察组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组临床疗效比较 单位：例(%)

2.2 两组心脏超声指标比较 治疗前两组LVEDD均异常增大，而LVEF、SV则异常减小；治疗后两组LVEDD均较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后两组LVEF、SV均较治疗前升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后观察组LVEDD、LVEF及SV改善程度均较对照组明显，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组心脏超声指标比较 (±s)

2.3 两组治疗前后NT-proBNP水平比较 治疗后两组NT-proBNP均较治疗前明显下降，差异均有统计学意义(P<0.01)，且观察组较对照组下降更明显(P<0.01)。详见表3。

表3 两组治疗前后NT-proBNP水平比较 (±s) 单位：ng/mL

2.4 两组治疗前后6MWT比较 治疗后两组6MWT均较治疗前明显增加，观察组较对照组增加更明显，差异均有统计学意义(P<0.01)。详见表4。

表4 两组治疗前后6MWT比较 (±s) 单位：m

2.5 两组不良反应发生率比较 治疗期间两组均未出现严重不良反应，其中对照组有2例、观察组有1例出现轻度低血压，对照组1例出现轻度胃肠道反应，经对症处理后好转；观察组1例出现轻度头痛，经休息后好转。对照组不良反应发生率为4.84%，观察组不良反应发生率为3.23%，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

RHF又称顽固性心力衰竭，是指经过充分的抗心力衰竭治疗，包括卧床休息、限盐限水、利尿剂、强心剂、血管扩张剂及血管紧张素转化酶抑制剂等一般治疗后，心力衰竭症状仍不见好转甚至进行性恶化的心脏疾病。RHF病人常因心肌收缩力下降，SV及心输出量降低，引起交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RASS)持续激活[9]，造成外周血管阻力增加，最终引起心脏前后负荷增加，其对传统抗心力衰竭药物反应差，临床治疗难度大、死亡率高。随着我国人口老龄化的日趋加重，慢性心力衰竭逐渐发展进入RHF阶段的病人逐年增多，RHF已成为心血管内科亟待解决的临床问题之一。

脑利钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)是一种肽类激素，主要由心室肌产生并分泌，当心室容积扩张或压力负荷增大时分泌增多[10]。BNP具有广泛的生理学效应[11-13]：①能够扩张肾小球的入球小动脉，增加肾小球滤过率，并能抑制肾曲小管对钠的重吸收，从而起到利尿利钠的作用，降低心脏前负荷；②能与血管平滑肌及内皮细胞上的鸟苷酸环化酶受体(guanylate cyclase receptor，GCR)结合，起到舒张平滑肌、扩张动静脉的作用，降低心脏后负荷；③能够抑制肾素和醛固酮的分泌，阻断慢性心力衰竭病人RAAS系统的过度激活并延缓心室重构。rhBNP是一种人工合成的多肽类新型药物，与心室肌细胞分泌的BNP具有类似作用。有研究发现rhBNP可改善RHF的血流动力学指标，提高LVEF，改善临床症状[2-3，6]。本研究中对照组运用rhBNP后，病人的心脏超声指标、血浆NT-proBNP及6MWT距离均较治疗前改善，临床总有效率为72.58%，进一步证实rhBNP对RHF具有一定的疗效。

中医学将心力衰竭归于“心悸”“水肿”“痰饮”“喘证”等病证范畴，认为慢性心力衰竭是由脏腑虚损所致，多为“本虚标实”之证，其基本病位在心，并与肺、脾、肾密切相关，其基本病机是心气血阴阳亏虚、瘀血内阻、水饮内停，而又以心气血阴阳亏虚为其本，瘀血内阻、水饮内停为其标[14-15]。治疗上应以益气养阴，佐以活血化瘀、利水渗湿为主。养心生脉颗粒是由人参、麦冬、五味子、丹参、赤芍、牛膝、茯苓、泽泻、龙眼肉、郁金、木香等中药组成[16]，方中人参、麦冬、五味子益气养阴，共为君药；丹参、赤芍、牛膝活血化瘀，茯苓、泽泻、龙眼肉健脾渗湿、利水消肿，是为臣药；郁金、木香、佛手行气活血，助君药补气而不滞气，是为佐药；甘草益气并调和诸药，是为使药；全方具有益气养阴、活血祛瘀、利水渗湿等功效，符合慢性心力衰竭病人的中医治法[17]。本研究中观察组在对照组西医治疗的基础上加用养心生脉颗粒，治疗2周后，病人的临床总有效率为88.71%，高于对照组的72.58%(P<0.05)，LEVDD、LVEF及SV改善程度均较对照组明显(P均<0.01)，血浆NT-proBNP较对照组明显降低(P<0.01)，6MWT距离较对照组明显提高(P<0.01)，且无严重不良反应的发生，说明养心生脉颗粒联合rhBNP及基础抗心力衰竭治疗，能够发挥中西医结合治疗RHF的优势，能够更有效地改善RHF病人的心功能及临床症状。

综上所述，口服养心生脉颗粒联合rhBNP短期静脉治疗，能够明显改善RHF病人的临床症状，改善LEVDD、LVEF、SV等心功能指标，降低血浆NT-proBNP，提高6MWT，且临床安全性较高。