2种预测模型在神经外科ICU 患者谵妄风险预测中的应用价值比较

陈俊杉，范杰梅，余金甜，张爱琴

（南京大学医学院附属金陵医院 东部战区总医院，江苏 南京210002）

谵妄是以意识障碍为主要特征的一组综合征，属于急性脑器质性精神障碍，往往伴有注意力缺损、睡眠-觉醒节律紊乱和不同程度的认知、情感障碍[1]。研究发现，ICU 患者谵妄发生率约为20%～80%[2]，而在神经外科ICU 中患者的谵妄发生率可达42.2%[3]。谵妄在延长ICU 患者机械通气时间及住院时长的同时， 也会使患者在出院后依然遗留较长时间的认知障碍从而降低患者的日常生活能力， 甚至增加其出院后6 个月病死率[4]。 目前，尚无确切证据证明药物手段能够预防谵妄或改善谵妄患者的临床结局及远期预后，主要提倡采取非药物措施预防谵妄[5-6]。谵妄风险预测模型是以谵妄的多病因为基础， 通过建立统计模型，以预测患者未来发生谵妄的概率[7]。通过风险预测， 医护人员可早期识别谵妄发生的高风险人群， 并通过实施针对危险因素的个体化预防策略，减少ICU 谵妄的发生[8]。迄今为止，国、内外已有多位学者构建了基于单或多中心的ICU 患者谵妄风险预测模型。 其中，Wassenaar 等[9]构建的早期谵妄预测模型和Van Den Boogaard 等[10]构建的谵妄预测模型最为常用， 但尚不清楚2 种模型中哪种模型更适用于神经外科专科ICU 患者的谵妄风险预测。 故本研究同时应用早期谵妄预测模型和谵妄预测模型对神经外科ICU 患者谵妄发生风险进行预测， 探讨并比较分析早期谵妄预测模型和谵妄预测模型在神经外科ICU 患者谵妄风险预测中的应用价值，以期为神经外科ICU 患者的谵妄早期预防提供理论与决策依据。

1 对象与方法

1.1 研究设计类型 本研究为前瞻性、 观察性研究。

1.2 研究对象及纳入、排除及剔除标准 采用便利抽样法，选取2018 年11 月—2019 年5 月入住南京市某三级甲等医院神经外科ICU 的患者为研究对象。纳入标准:年龄≥18 周岁的神经外科ICU 患者；排除标准:（1）入ICU 前（时）已经发生谵妄；（2）存在严重精神和（或）认知障碍的患者；（3）患者存在严重的视觉和（或）听觉功能障碍。 剔除标准:（1）ICU住院时间＜24 h；（2）入ICU 后持续处于昏迷[格拉斯哥昏迷评分（Glasgow Coma Scale, GCS）≤8 分]或深度镇静[Richmond 躁动-镇静评分（Richmond agitation sedation scale, RASS）＜-3 分]状态；（3）患者在筛查完成前死亡。

本研究中的2 种预测模型共包含19 个预测因子。 假设每个因子需要10 个病例进行验证[11]，神经外科ICU 谵妄发生率约为42.2%～46.3%[3，12]，同时假设样本丢失率为10%， 则本研究预计所需的样本量为：（19×10÷0.44）÷0.9=480 例，最终入组500 例。

1.3 资料收集 研究者本人根据早期谵妄预测模型和谵妄预测模型中的预测因子自行设计调查表，利用查阅重症监护电子信息系统与护理纸质文书相结合的方式于患者入ICU 时（早期谵妄预测模型）、入ICU 24 h 内（谵妄预测模型）收集模型中各个预测因子数据， 并分别代入相对应的预测公式得出患者发生谵妄的风险值。 早期谵妄预测模型包含9 个预测因子，分别为年龄、认知功能障碍史、酗酒史、疾病种类、急诊入院、入ICU 时的平均动脉压、使用皮质类固醇、呼吸衰竭及入ICU 时的血尿素水平。 其中，除年龄、入ICU 时的平均动脉压及血尿素水平为连续变量，其余变量均为分类变量[9]。 风险分层方面，Wassenaar 等[9]根据模型预测概率分布规律将风险值划分为4 个层次:0%～10%为极低危、＞10%～20%为低危、＞20%～35%为中危、＞35%为高危。 谵妄预测模型包含10 个预测因子，分别为年龄、急性生理与慢性健康 （Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ, APACHE Ⅱ）评分、昏迷、疾病种类、感染、代谢性酸中毒、吗啡用量、使用镇静药物、血尿素浓度及急诊入院。 其中,年龄、APACHE II 评分及血尿素浓度为连续变量、吗啡用量为等级变量，其余变量为分类变量[10]。 根据模型预测概率分布规律Van Den Boogaard 等[10]将风险值划分为4 个层次:0%～20%为低危、＞20%～40%为中危、＞40%～60%为高危、＞60%为极高危。 同时，采集患者性别、ICU 住院时间等一般资料。 由研究者本人和另一名护理研究生每周对收集资料的完整性、准确性及真实性进行2～3 次审核。

1.4 谵妄的评估 由经过专门培训、熟练掌握ICU意识模糊评定法 （Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit, CAM-ICU）评估方法的护理人员采用统一指导语言进行谵妄评估, 每日常规评估2 次（8:00/20:00）或当患者出现可疑谵妄状态时立即进行评估， 直至患者转出ICU。 护理人员使用CAM-ICU 评估谵妄的一致性Kappa 值为0.764～0.891。CAM-ICU 评估法分为4 个方面，包括:（1）意识状态的急性改变或反复波动；（2）注意缺损；（3）思维紊乱；（4）意识清晰度的改变。 当患者出现（1）和（2），加上（3）或（4）中的任意1 条，即可认为发生谵妄[11]。

1.5 统计学方法 应用SPSS 22.0 进行统计分析。计数资料用频数和百分比表示， 组间差异的比较采用χ2检验。 正态分布的计量资料用均数±标准差表示，组间差异的比较采用t 检验。 非正态分布的计量资料采用中位数和四分位间距进行描述， 组间差异的比较采用秩和检验。 应用受试者工作特征曲线下面积（Area Under the Receiver Operating Characteristic curve, AUROC）评价2 种预测模型区分谵妄与非谵妄患者的能力，并计算2 种预测模型在不同谵妄发生风险人群中的灵敏度、特异度、阳性似然比和阴性似然比值。AUROC 值越接近1 说明模型的区分能力越强，＞0.5～＜0.7 说明模型的区分能力较低；＞0.7～＜0.9表示中等程度的区分能力；＞0.9 表示模型区分能力较高[12]。 模型间AUROC 值的比较采用Hanley-Mc-Neil 法， 以P＜0.05 为差异具有统计学意义。 采用Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验评价预测模型的校准度，若检验结果显示P＞0.05 则表明模型预测值和实际观测值之间存在差异较小，模型校准度较好，提示预测模型的准确性高。

2 结果

2.1 研究对象一般资料 共纳入500 例神经外科ICU 患者。 其中，男性241 例（48.2%），女性259 例（51.8%）；年龄53.50（46.00,62.00）岁；入院方式:199例（39.8%）急诊入院，301 例（60.2%）非急诊入院；疾病类别:脑血管疾病231 例（46.2%），颅内肿瘤177例（35.4%），颅脑损伤22 例（4.4%），功能神经外科疾病11 例（2.2%），脊髓疾病59 例（11.8%）；APACHE II评分（16.78±3.20）分；谵妄发生风险预测值:早期谵妄预测模型0.13（0.10,0.20），谵妄预测模型0.33（0.22，0.50）；ICU 住院时间2.00（2.00，5.00）d。

500 例神经外科ICU 患者中，174 例（34.8%）患者发生谵妄，326 例（65.2%）患者未发生谵妄。 发生谵妄的174 例患者中，躁动型谵妄68 例（39.1%），淡漠型谵妄73 例（42.0%），混合型谵妄33 例（19.0%）；117 例（67.2%）患者谵妄首次发生时间为入住ICU 后的3 d内。对于早期谵妄预测模型,谵妄患者（n=174）的谵妄发生风险预测值为0.20（0.13，0.25），非谵妄患者（n=326）的谵妄发生风险预测值为0.11（0.09，0.16），2 者相较差异具有统计学意义（Z=9.019，P＜0.001）；对于谵妄预测模型，谵妄患者（n=174）的谵妄发生风险预测值为0.54（0.33，0.89），非谵妄患者（n=326）的谵妄发生风险预测值为0.28（0.18，0.39），2 者相较差异亦具有统计学意义（Z=10.684，P＜0.001）。

2.2 模型区分度 采用受试者工作特征（Receiver Operating Characteristic, ROC）曲线检验2 种预测模型预测概率值与神经外科ICU 患者发生谵妄的拟合效果，见图1。 早期谵妄预测模型和谵妄预测模型在神经外科ICU 患者谵妄风险预测中的AUROC 值分别为0.745（95%CI：0.699～0.791）和0.790（95%CI：0.746～0.833），见表1，采用Hanley-McNeil 法对2 模型AUROC 值进行比较， 结果显示两者相较差异无统计学意义（Z=1.41，P=0.070）。 以最大约登指数确定最佳临界值，对于早期谵妄预测模型，约登指数最大时（0.402），所对应的临界值为0.161，灵敏度和特异度分别为0.638 和0.764； 对于谵妄预测模型，约登指数最大时（0.453），所对应的临界值为0.394，灵敏度和特异度分别为0.695 和0.758，见表2。2 种预测模型在不同谵妄发生风险人群中的灵敏度、 特异度、阳性似然比和阴性似然比结果，见表3。

图1 预测神经外科ICU 患者发生谵妄的ROC 曲线

表1 2 种预测模型的ROC 分析结果

表2 2 种预测模型的最佳临界值及相关预测指标比较

表3 2 种预测模型在不同谵妄风险人群中灵敏度、特异度、阳性似然比和阴性似然比结果

2.3 模型校准度 采用Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验评价2 种预测模型模型预测值和实际观测值间的一致程度。 对于早期谵妄预测模型，Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验结果显示χ2=13.338，P=0.101，模型预测发生风险与实际发生风险之间存在的差异较小，模型在神经外科ICU 患者谵妄风险预测中的准确性较好， 见图2。 对于谵妄预测模型，Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验结果显示χ2=12.959，P=0.113，亦提示模型在神经外科ICU 患者谵妄风险预测中的准确度较高，见图3。

图2 早期谵妄预测模型Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验列联图

图3 谵妄预测模型Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验列联图

3 讨论

3.1 调查对象的谵妄发生特征 本研究中，神经外科ICU 谵妄发生率为34.80%，低于纪媛媛等[3]报道的42.20%以及Maneewong 等[13]研究中的46.30%，可能与500 名调查对象中较少患者行机械通气治疗有关。 174 例发生谵妄的患者中，117 例（67.24%）患者在进入ICU 后的3 d 内发生谵妄， 这与Dubois 等[14]的研究结果相一致， 即ICU 谵妄多在患者入住ICU后的72 h 内发生。 但亦有4 例（2.30%）患者在进入ICU 的10 天后发生谵妄（以颅脑损伤和脑出血性疾病患者为主），这可能与出血灶或水肿的脑组织压迫患者的觉醒中枢，使得患者在入ICU 早期处于昏迷状态，ICU 护士无法对其进行谵妄评估有关。但随着压迫的解除或缓解，患者的意识状态逐渐得到改善，谵妄状态亦得以显现。

3.2 谵妄预测模型和早期谵妄预测模型在神经外科ICU 患者谵妄风险预测中的应用价值

3.2.1 2 种预测模型在神经外科ICU 患者谵妄风险预测中均具有中等程度的区分度和较好的校准度早期谵妄预测模型和谵妄预测模型在神经外科ICU患者谵妄风险预测中的AUROC 值均＞0.7， 表明2种预测模型均具有中等水平的区分谵妄患者与非谵妄患者的能力， 可用于预测神经外科重症患者ICU住院期间的谵妄发病情况。 并且本研究在采用ROC曲线评价模型区分度的基础上， 还采用了Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验评价模型的校准度发现，2种预测工具模型预测值和实际观测值之间存在的差异较小（均P＞0.05），风险预测的准确性较高。 但值得注意的是，对于低风险组，即早期谵妄预测模型临界值取0.10；谵妄预测模型临界值取0.20 时，2 种预测模型的阴性似然比值呈现轻度升高（阴性似然比值以＜0.10 为最佳[15]，早期谵妄预测模型为0.329，谵妄预测模型为0.211）， 这也提示使用者2 种预测模型依旧存在将谵妄发生的中、 高风险患者误判为低风险患者的可能性[16]，预测结果为低风险并不能完全排除患病可能。

3.2.2 2 种预测模型在神经外科ICU 患者谵妄风险预测中均有其优势与不足之处 对于本中心神经外科ICU 患者而言， 相较于早期谵妄预测模型（AUROC=0.745），谵妄预测模型（AUROC=0.790）整体预测效能更为优越。 但谵妄预测模型亦存在不足之处，主要表现在模型中的“APACHE Ⅱ评分”（其中的“急性生理评分” 部分需根据患者入ICU 24 h内各生理指标结果的最差值进行计算）和“吗啡使用量”2 个预测因子的数据在患者入ICU 时无法及时、完整获取。因此，对于入ICU 24 h 内发生的谵妄，谵妄预测模型一定程度上无法做到精准预测[16-17]（研究[18-19]报道患者入ICU 24 h 内的谵妄发生率可达25%）。 相反地，早期谵妄预测模型在患者入ICU时即可对其ICU 住院期间的谵妄发生风险进行评定，能够更为有效地识别入ICU 24 h 内可能发生谵妄的高风险人群。 鉴于此，Wassenaar 等[20]结合早期谵妄预测模型和谵妄预测模型的优点与不足之处，建议采用“两阶段法”对患者ICU 住院期间的谵妄发生风险进行预测。 即在患者入ICU 时运用早期谵妄预测模型对其谵妄发生风险进行评估后， 判定为低谵妄发生风险的患者于24 h 后应用谵妄预测模型重新进行风险评估。结果证明，“两阶段法”使早期谵妄预测模型及谵妄预测模型的预测灵敏度分别提升了14%、10%，一定程度上降低了谵妄发生高风险人群被误判为低风险人群的概率， 使真正的谵妄发生高风险人群能够得到更加及时、 充分合理的谵妄预防资源配置。 但本研究中并未验证“两阶段法”在神经外科ICU 患者谵妄风险预测中的可行性，未来可在本研究结果的基础上进一步探讨2 种预测模型联合应用在神经外科ICU 患者谵妄风险预测中的价值。

3.2.3 2 种预测模型在神经外科ICU 患者谵妄风险预测中的适用性仍存在不足 虽然2 种预测模型在预测神经外科ICU 患者谵妄发生风险方面均具有中等程度的区分度和较好的校准度， 但值得注意的是， 谵妄预测模型的预测效能与模型建立及验证时相较明显下降[模型在建立和验证队列中的AUROC值分别为0.87/0.89（内部验证）、0.85（外部验证）[10]]。究其原因，可能与模型中的预测因子“吗啡使用量”在神经外科ICU 中的适用性较差有关。 目前，吗啡多用于晚期癌痛， 在围手术期镇痛中的使用比例呈现平稳下滑态势[21]，并且吗啡过量易致瞳孔收缩、恶心、呕吐和呼吸抑制，影响医护人员对神经外科患者病情观察与判断的同时， 呼吸抑制所致的二氧化碳潴留亦可使脑血管扩张、颅内压增高[22-23]。因此，神经外科ICU 中医护人员较少使用吗啡行镇痛治疗。 本研究中，大部分神经外科ICU 患者无论是否发生谵妄，其在入ICU 24 h 内甚至在整个ICU 住院期间的吗啡使用量均为0 mg，这使得“吗啡使用量”作为一独立预测因子在谵妄风险预测中发挥的作用大大降低，最终对谵妄预测模型在神经外科ICU 中的整体预测效能产生了消极影响。 早期谵妄预测模型在预测神经外科ICU 患者谵妄发生风险中的效力虽与模型建立与验证时相较未发生明显改变（模型在建立与验证队列中的AUROC 值分别为0.76、0.75[9]）。但邓露茜等[24]研究发现，在以综合ICU 患者为调查对象的研究中， 早期谵妄预测模型的AUROC 值可达0.904。 这可能与早期谵妄预测模型在构建过程中，神经科（包括内科和外科）重症患者仅占总样本量的9%，小样本量使得神经外科ICU 患者在综合ICU 患者中缺乏代表性， 模型中的预测因子在预测神经外科ICU 患者的谵妄发生风险时易发生偏倚，从而降低了模型在神经外科ICU 患者中的整体适用性。

4 结论

本研究发现， 早期谵妄预测模型和谵妄预测模型在神经外科ICU 患者谵妄风险预测中均具有中等程度的区分度和较好的校准度， 有助于医护人员早期识别神经外科ICU 谵妄发生的高风险人群，且谵妄预测模型的整体预测效能更为优越。 但本研究中的研究对象仅为单中心500 例神经外科ICU 患者，下一步，神经外科ICU 医护人员可结合自身实际，审慎选择预测模型并在对其进行多中心、大样本外部验证的基础上用于临床实践； 也可通过开展高质量的前瞻性队列研究， 构建一个适用于神经外科专科ICU 的谵妄风险预测模型；并通过拟定和实施分层预防策略， 最终减少神经外科ICU 谵妄的发生。