枣仁安神胶囊治疗失眠症有效性、安全性的随机双盲安慰剂平行对照研究

2020-10-21吴时可姜雪松

世界睡眠医学杂志 2020年1期

吴时可姜雪松

摘要目的：探討枣仁安神胶囊治疗失眠的有效性及安全性。方法：采用随机、双盲、安慰剂对照试验设计。采用区组随机化法将受试者分为对照组和观察组，每组120例，对照组予以枣仁安神胶囊模拟剂，观察组予以枣仁安神胶囊，2组均连续服药4周。比较2组的临床疗效、匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）及各因子的变化、中医证候疗效及不良事件情况。结果：观察组的临床有效率为86.67%，对照组的临床有效率为50.83%，2组有效率比较，差异有统计学意义（P<0.01）。疗后观察组PSQI评分、中医证候疗效均显著低于对照组（P<0.05）。观察组能够显著减少失眠患者的夜间觉醒的次数，与对照组比较差异有统计学意义（P<0.05），同时增加总睡眠时间。观察组的不良事件发生率为11.6%，对照组的不良事件发生率为10.0%，2组比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论：枣仁安神胶囊治疗失眠疗效肯定，显著缓解临床症状，提高睡眠质量，且不良反应少。

关键词枣仁安神胶囊;失眠;临床疗效;安全性

Observation on the Efficacy and Safety of Zaoren Anshen Capsule in the Treatment of Insomnia

WU Shike1，JIANG Xuesong2

（1 The Third Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University， Wenzhou 325200，China; 2 The Third Hospital of Quzhou， Quzhou 324003，China ）

Abstract Objective：To explore the efficacy and safety of Zaoren Anshen capsule in the treatment of insomnia.Methods：A randomized， double-blind， placebo-controlled trial was designed. The subjects were block-randomly divided into the observation group and the control group with 120 cases each. The control group was given placebo， while the observation group was given Zaoren Anshen capsules. The clinical efficacy， Pittsburgh Sleep Quality Index （PSQI）， TCM syndromes grade and adverse events in the two groups were compared. Results：The clinical effective rate of the observation group was 86.67%， and that of control group was 50.83%. There were significant differences（P<0.01）. After treatment， the scores of PSQI and TCM syndromes in the observation group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. The number of nocturnal arousal in observation group could be significantly reduced， which was statistically different from that in the control group （P<0.05）. And sleep duration were increased at the same time. There were no significance differences in the incidence of adverse events （P>0.05） between the observation group （11.6%） and the control group （10.0%）. Conclusion：Zaoren Anshen capsule is effective in the treatment of insomnia， which can significantly alleviate clinical symptoms， improve sleep quality with few adverse reactions.

Keywords Zaoren Anshen capsule; Insomnia; Clinical efficacy; Clinical safety

中图分类号：R256.23文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.2095-7130.2020.01.002

失眠是最为常见的睡眠障碍疾患，是一种慢性、复发性、持续性的睡眠障碍，失眠症状难以治愈且易复发，如今随着生活水平大幅度提高及社会压力日益增大，失眠症患者比率呈现明显上升趋势，已成为现代社会常见流行疾病之一，严重影响患者的身心健康及生命质量[1]。目前临床治疗失眠症依然是以药物为主，其大多是以镇静作用为目的的西药，不可避免的具有一定不良反应，不仅影响患者的精神状态，甚者还会在症状改善后出现反弹，加重失眠症状。同时，失眠患者在长期服用西药后易对药物产生依赖性[2]，虽然新型的失眠药物仍在研究，但临床对于失眠的机制尚未完全明确，药物的不良反应仍不能完全消除，因此，具备治疗失眠效果佳、不良反应小、安全性更高等特点的药物开发成为睡眠领域的重要任务[3]。如今，中医药治疗逐渐受到临床重视，其以动植物作为药材原料，不良反应小、绿色环保。同时中医能够多目标、多角度、多位点调整机体功能状态，为失眠的治疗提供新途径与新思考[4]。枣仁安神胶囊是一种纯中药制剂，具有镇静、催眠作用，用于神经衰弱、血虚引起的失眠、头晕等疗效显著[5]。既往亦有相关文献证实[6]，枣仁安神胶囊治疗失眠疗效可靠，能够改善患者症状，且不良反应少，安全性较好;本研究拟采用随机、双盲、安慰剂对照试验设计，采用区组随机化法，探讨枣仁安神胶囊治疗失眠的有效性、安全性。具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究病例来源于2018年3月至2019年8月，温州医科大学附属第三医院收治的失眠患者240例，采用随机数字方法进行随机化入组，随机分为观察组和对照组，每组120例，观察组中男48例，女72例。年龄23～65岁，平均年龄（51.07±8.28）岁。病程1～18个月，平均病程（12.08±3.46）个月。对照组中男45例，女75例。年龄22～64岁，平均年龄（50.85±8.96）岁。病程1～18个月，平均病程（12.12±4.07）个月。经统计学分析，2组在性别、年龄、病程等基线资料的比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准

符合《美国精神障碍诊断与统计手册第五版》（DSM-5）[7]中失眠障碍的诊断标准;年龄18～65岁;匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）评分≥8分;汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale，HDRS）评分<17分，汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Rating Scale，HARS）评分<14分;患者知情同意并签署知情同意书，并经医院伦理委员会审核、批准并通过。

1.3 排除标准睡眠呼吸暂停综合征、不安腿综合征等其他类型的睡眠障碍;继发性失眠患者;合并精神疾病或心理障碍患者;应激障碍、人格障碍;服用某种药物后或患器质性脑病、严重的躯体疾病的基础上发生的失眠障碍;乙醇或药物依赖史;恶性肿瘤、心、肝、肺、肾等脏器严重功能异常或障碍;相关实验室检查或辅助检查明显异常者;更年期综合征、哺乳期或妊娠期妇女。

1.4 实验设计方法采用随机、双盲、安慰剂对照试验设计。双盲法设计，二级设盲。第一级为各药物编码所对应的组别（A、B组），第二级为2组所对应的处理（观察组、对照组）。两级盲底各一式两份，分别单独密封，由研究单位和申办者保存。试验药物随机编码为受试者唯一识别码。指定一名试验用药管理员。研究者筛选合格受试者后，由试验用药管理员根据受试者入组先后顺序和药物编号从小到大顺序逐例发药。每一编码药物均有对应的应急信件，用于紧急破盲，试验结束后统一收回。采用安慰剂平行对照，枣仁安神胶囊模拟剂按照盲法由国药集团同济堂（贵州）制药有限公司要求制作安慰剂，其剂型、外观、气味、重量等与枣仁安神胶囊胶囊一致。并与试验药物外包装和标签一致，仅药物编码不同。

1.5 治疗方法观察组服用枣仁安神胶囊[国药集团同济堂（贵州）制药有限公司，国药准字Z20010033]，睡前30 min服用5粒;对照组则服用枣仁安神胶囊模拟剂[国药集团同济堂（贵州）制药有限公司提供]，睡前30 min服用5粒，2组均连续服药4周。2组均进行睡眠卫生教育，包括睡眠环境安全、隐密性好，使患者安心入睡。维持固定的起床时间，避免昼夜节奏紊乱。避免午睡或白天小睡，睡前冲温水澡，增强晚间的睡眠欲望。注意饮食调节，避免摄入咖啡因、酒、尼古丁等。

1.6 觀察指标

1.6.1 睡眠质量采用匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）[8]评估2组患者治疗前、治疗2周后及治疗4周后的睡眠情况，该量表共包括7个因子，每个因子得分0～3分，PSQI分值范围0～21分，分值越高均表明睡眠质量越差。

1.6.2 疗效标准治疗结束后，依据《临床睡眠障碍学》[9]制定疗效标准：1）显效：入睡时间<30 min，睡眠时间较治疗前延长≥2 h，患者感觉良好，且PSQI≤7分;2）有效：入睡时间30～45 min，睡眠时间较治疗前延长≥1 h，患者自我感觉明显好转，PSQI减少>30%;3）无效：入睡时间>45 min，睡眠时间较治疗前延长不超过1 h或无明显改善，患者自我感觉未见好转，PSQI减少<25%。总有效率=（显效例数+有效例数）/本组总例数×100%。

1.6.3 中医证候疗效评价根据《中药新药治疗失眠的临床研究指导原则》[10]中失眠的中医证候量表，比较2组治疗前及治疗4周后的中医证候积分，以患者主观感受评定，依据心悸、心烦、心慌、胆怯恐惧、疲倦乏力、食欲不振等症状予以评价，予以2分、4分、6分积分，0～2分为轻度，2～4分为中度，4～6分为重度。

1.6.4 安全性评价治疗前后2组均予以血常规、尿常规、肝肾功能、电解质、大便常规、大便潜血、心电图、血糖等相关实验室检查。用不良反应量表（TESS）评价治疗中出现的不良反应。比较2组不良反应事件的发生率。

1.7 统计学方法

采用SPSS 21.0统计软件分析处理，所有的统计检验均采用双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义，各观察点的计量资料采用（±s）进行统计描述，组内比较与治疗前基础值比较，采用配对t检验。同时间点组间比较，采用独立样本t检验，不同时间点比较采用重复测量方差分析。计数资料采用[例（%）]进行统计描述，统计分析采用χ2检验。

2 结果

2.1 研究完成情况本研究共入组240例病例，220例完成整个实验，总失访率为8.33%。其中观察组有9例，对照组有11例退出。观察组中有3例因不良反应退出，3例由于效果不理想而退出，2例服用了其他失眠藥物，违反研究计划，1例于不愿意继续用药而退出。对照组中2例由于身体不适退出，5例效果不理想退出，1例不愿继续参加研究退出，3例服用了其他失眠药物，违反研究计划退出。2组出现的不良反应都很轻微，停服后随访症状消失。2组完成研究的情况比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 2组患者临床疗效比较观察组的临床有效率为86.67%，对照组有效率为50.83%，观察组有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（χ2=34.047，P<0.01）。见表2。

2.3 2组患者睡眠质量比较 2组患者PSQI评分经重复测量方差分析检验，不同时间点PSQI评分比较差异有统计学意义（P<0.05）。2组间PSQI评分比较差异有统计学意义（P<0.05）。2组不同时间点PSQI评分变化趋势比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 2组患者PSQI各因子分比较治疗前2组睡眠总时间、入睡时间及夜间觉醒次数等PSQI各因子比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后观察组睡眠总时间显著长于对照组（P<0.05），夜间觉醒次数显著少于对照组（P<0.05），治疗后入睡时间2组都有缩短，枣仁安神胶囊观察组可以显著减少夜间觉醒次数，提高总睡眠时间。见表4。

2.5 2组患者中医证候评分比较治疗前2组心悸、心烦、心慌、胆怯恐惧、疲倦乏力、食欲不振等中医证候各积分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后观察组心悸、心烦、心慌、胆怯恐惧、疲倦乏力积分均显著低于对照组（P<0.05）。见表5。

2.6 2组患者不良事件比较 2组患者的血常规、尿常规、肝肾功能、电解质、大便常规、大便潜血、心电图、血糖等实验室检查均无异常，观察组的不良事件发生率为11.6%，对照组的不良事件发生率为10.0%，2组比较差异无统计学意义（χ2=0.858，P=0.354，P>0.05）。见表6。

3 讨论

本研究中采用的枣仁安神胶囊是属纯中药制剂，由酸枣仁、丹参、五味子三味药物组成，方中重用酸枣仁为君药，用其酸、甘之性，可归属心、脾、肝、胆，具有收敛生津、滋补肝胆、宁心安神的作用，适用于虚烦难以入眠、惊悸多梦等病症;方中丹参性苦、微寒，入心、肝经，具有清心除烦、养心安神、养血的功效;五味子则能收敛固涩、生津除烦、宁心、益气、补肾，以上诸药合用，能够共奏滋阴补肾、收敛肝阴、调和气血、滋补肝肾的功效。从而达到调节机体阴阳平衡、养心安神、促进睡眠的目的。同时，现代药理学证实，酸枣仁具有明显的抑制亢奋、镇静催眠的作用[11];丹参则具有显著的抑制中枢兴奋的作用，有效促进患者入眠[12]。上述药物合用，能够抑制中枢神经兴奋，发挥镇静催眠的作用，且通过促进脑部血流循环，调节大脑神经状态，促进睡眠，从而改善患者失眠症状。

本研究首次采用随机双盲安慰剂对照设计，研究枣仁安神胶囊治疗原发性失眠的疗效，本研究结果显示，观察组的临床有效率显著高于对照组，且治疗2周及治疗4周后，2组PSQI评分均较治疗前下降，但观察组较对照组PSQI评分改善幅度更加明显，观察组睡眠总时间显著长于对照组，夜间觉醒次数显著少于对照组，说明枣仁安神胶囊能够改善失眠患者的睡眠质量，延长睡眠时间，降低夜间觉醒次数，稳定失眠患者的夜间睡眠。同时，治疗后观察组较对照组中医证候积分下降幅度更大，提示枣仁安神胶囊可以显著改善心悸、心烦、心慌、胆怯、乏力等临床症状。由此可见，枣仁安神胶囊治疗失眠疗效肯定，具有较高的临床有效率，且在改善睡眠质量、缓解临床症状方面，纯中药制剂枣仁安神胶囊具有明显的优势。因此枣仁安静胶囊治疗失眠、缓解症状效果明确。研究显示2组患者的血常规、尿常规、肝肾功能、电解质等实验室检查均无异常。观察组的不良事件发生率为11.60%，对照组的不良事件发生率为10.00%，虽然观察组略高于对照组，但2组比较差异无统计学意义，提示枣仁安神胶囊治疗失眠具有安全性，不会明显增加不良反应。

综上所述，枣仁安神胶囊能够缓解失眠患者症状，提高睡眠质量，其治疗失眠疗效肯定，且不良反应少。

参考文献

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