肺纤维化急性加重患者短期内死亡危险因素分析

赵 稳 王延生 周 霞 王小凡 吴德阳 熊淑琪 徐 军 刘 明

1 深圳大学总医院呼吸内科(深圳 518055) 2 广州医科大学附属第一医院呼吸科，呼吸疾病国家重点实验室，广州呼吸健康研究院(广州 510120)

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一种慢性、进行性、致死性的间质性肺疾病，病变部位局限于肺部，诊断后中位生存期仅2～3年，5年生存率低于30%[1]。结缔组织病相关性纤维化间质性肺疾病(connective tissue disease associated with fibrotic interstitial lung disease, CTD-fILD)是结缔组织病患者的常见肺部并发症，也是CTD患者死亡的主要原因。CTD-fILD是一组异质性较高的疾病，在不同类型CTD以及疾病不同阶段，CTD-fILD表现多不一致。目前CTD-ILD分类仍按照特发性间质性肺炎(IIP)的分类标准[2]。部分IPF和CTD-ILD患者在短期内可出现急性呼吸功能恶化，称之为急性加重(acute exacerbation, AE)[3-5]。研究发现，AE-IPF患者预后非常差，据报道中位生存期约为3～4个月，急性加重发生后住院期间病死率为55%～80%[6]。近90%的AE-IPF患者需要入ICU治疗，初次发生急性加重后存活的患者，随后半年的病死率可达90%以上[7]。因此，急性加重是影响IPF和CTD-ILD自然病程的重要事件，也是患者死亡的主要原因。然而目前缺乏此类患者短期内死亡的危险因素分析。

本研究回顾性分析了IPF和结缔组织病相关性纤维化间质性肺疾病的急性加重临床资料，探讨引起急性加重短期死亡原因。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2017年10月—2019年9月在深圳大学总医院和广州医科大学附属第一医院住院的肺纤维化患者。所用数据来自于患者的电子病历记录，并进行回顾性分析。通过多学科讨论重新评估了所用受试者的病史、体格检查和实验室结果、HRCT和肺功能检查。诊断标准依据《特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识》(中华结核和呼吸杂志，2016年)，《特发性肺纤维化诊治循证指南》(美国胸科学会、欧洲呼吸学会、日本呼吸学会、拉丁美洲胸科协会，2015年)，《2018中国结缔组织病相关间质性肺病诊断和治疗专家共识》(中华内科杂志，2018)。本研究根据《赫尔辛基宣言》原则进行，为回顾性研究患者的病历资料。

1.2 急性加重的判定和治疗

急性加重依据2016年AE-IPF诊断标准进行判定[6]，包括：①既往诊断为纤维化间质性肺疾病；②近1月出现气促或呼吸困难加重；③HRCT新现磨玻璃影或实变影；④排除心力衰竭。诊断依据患者的电子病历记录和研究组报告。

所有急性加重患者均接受了80～500 mg/d甲强龙静脉注射及对症治疗。

1.3 数据采集

HRCT由两位经验丰富的放射科医生重新阅片，根据影像学表现判定是否有新出现的磨玻璃影和/或实变影。所有患者均进行了心脏彩超检查，排除了心力衰竭的影响。部分发生急性加重患者不能耐受肺功能检查，因此本研究未将肺功能数据纳入分析。

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 患者基本资料

25例急性加重CTD-fILD患者，女性15例，男性10例，男性比例明显低于AE-IPF患者(40.0% vs 92.3%,P<0.001)。其中，皮肌炎/多发性肌炎 12例，类风湿性关节炎9例，干燥综合征2例，硬化症 1例，系统性红斑狼疮1例。与AE-IPF患者比较，发生急性加重的CTD-fILD患者ESR明显升高，见表1。

表1 基本资料

2.2 AE患者短期死亡风险

Kaplan-Merier生存分析发现，90天内发生急性加重的IPF患者死亡11例，死亡率为42.3%；CTD-fILD患者死亡5例，死亡率20%。AE-IPF患者死亡率高于AE-CTD-fILD，两组比较无差异(log rank test,P=0.073)，见图1。

图1 生存曲线

2.3 急性加重死亡危险因素分析

Cox单因素回归分析显示，WBC计数与fILD急性加重死亡相关(OR=1.104,P=0.025)。调整了性别、年龄、吸烟、CRP、ESR和肿瘤指标影响因素，WBC计数是急性加重死亡的独立危险因素(OR=1.329，P=0.029)，见表2。

表2 急性加重死亡风险因素分析

分别对IPF和CTD-fILD患者资料进行分析，发现WBC计数、CA15-3是AE-IPF患者独立的死亡风险因素(HR=1.304，P=0.001；HR=1.015，P=0.005)，见表3。发生急性加重的CTD-fILD患者，WBC计数是死亡风险因素(HR=1.529，P=0.009)，见表4。

表3 AE-IPF死亡风险因素分析

表4 CTD-fILD死亡风险因素分析

3 讨 论

纤维化间质性肺疾病(fibrotic intestitial lung disease, FILD)包括特发性肺纤维化(IPF)非特异性间质性肺炎(NSIP)、慢性过敏性肺炎(CHP)、结缔组织病相关性间质性肺疾病(CTD-ILD)，未分类的间质性肺疾病(UC-ILD)等[8]. 纤维化间质性肺疾病急性加重的主要病理表现为弥漫性肺泡损伤(diffuse alveolar damage，DAD)、机化性肺炎(organizing pneumonia,OP)和大量成纤维细胞灶聚集[9]。间质性肺疾病(ILD)是结缔组织病(CTD)患者的常见肺部并发症。CTD-ILD可见于多种CTD，如系统性硬化病(SSc)、多发性肌炎/皮肌炎(PM/DM)、类风湿关节炎(RA)、干燥综合征(SS)和系统性红斑狼疮(SLE)，患病率由于检测方法的不同而差异较大，为3%～70%[2]，与其他类型的ILD比较，CTD-fILD的预后相对较好，不同CTD-fILD可在临床表现、影像学和病理特征上表现为不同类型[10]，呈现各自不同的发展与转归，导致诊断和治疗困难。

本研究发现，90天内AE-IPF患者死亡率为42.3%，AE-CTD-fILD患者死亡率20%，两组患者比较无明显差异，说明短期内发生急性加重的纤维化间质性肺疾病患者死亡风险相似。对年龄、性别、吸烟、白细胞计数、C反应蛋白、红细胞沉降率和血浆CA15-3等相关因素进行分析发现，WBC计数和CA15-3水平可能是肺纤维急性加重的死亡风险因素[5]。

Cao等人研究发现，CTD-fILD和IPF患者急性加重的年发生率无明显差异，尽管AE-CTD-fILD长期生存率明显高于AE-IPF患者，但是短期内两组生存率无差别[5,11-12]。既往研究发现系统性炎症反应(SIRS)是纤维化间质性肺疾病(包括IPF和非IPF)急性加重患者住院死亡率的最重要预测指标[13]。本研究中，反映炎症指标的白细胞计数、C反应蛋白和红细胞沉降率在两组患者中无差异，因此，相似的短期生存可能与相似的感染相关[5]。

近期有研究表明，病原体感染可能诱发了特发性肺纤维化患者急性加重[14]，引起白细胞计数升高。引起纤维化间质性肺疾病急性加重的感染病原体包括：细菌、百日咳、支原体、真菌、病毒等[15-19]。葡萄球菌是一群常见的革兰氏阳性球菌。Kobayashi等人研究发现，尼泊尔葡萄球菌释放的保守肽-corisin可诱导肺上皮细胞凋亡，引起弥漫性肺泡损伤[18]。除了病原体本身直接破坏肺泡上皮外，其诱发的细胞因子如：IL-6、IFN-γ、TNF-α等释放也可损伤肺泡上皮细胞[14]。肺泡上皮细胞损伤后引起MUC1表达升高，作为可识别MUC1的抗原决定簇的单克隆抗体CA15-3明显升高，肺泡上皮损伤越严重，血浆中的CA15-3水平越高。因此，血清中的CA15-3水平可作为肺纤维化患者危险因素。

由于病例数限制和回顾性分析，本研究不能整体反映纤维化间质性肺疾病急性加重情况，未来需要进一步进行研究。