静脉分娩镇痛的研究进展

余挺，吴辉振，黎笔熙

(1.解放军中部战区总医院麻醉科，武汉 430070； 2.武汉市第三医院麻醉科，武汉 430070)

分娩是女性的正常生理过程，分娩疼痛具有疼痛程度高、持续时间长等特点，在分娩生理反应和外界刺激下，产妇疼痛感更为剧烈。疼痛感的加剧使产妇情绪波动，导致过度通气，耗氧量增加，进而可导致宫缩乏力、产程延长、胎儿低氧血症等不良结局的发生，甚至危及母婴安全[1-3]。为减少产妇分娩期间不必要的体能消耗，最大限度地减轻产妇在整个分娩期间的不适感及痛苦，分娩镇痛技术顺应而生。分娩镇痛是指使用某种技术和方法减少产妇分娩时的疼痛感，减轻疲倦与恐惧，减少不必要氧耗，使母婴获益[4-5]。目前，临床上用于分娩镇痛的方式有多种，主要是药物性镇痛和非药物性镇痛，前者包括镇痛、镇静药和麻醉药，后者包括心理安慰、物理疗法等[6]。静脉分娩镇痛是一种药物性镇痛方法，多用于有椎管内麻醉禁忌证或椎管内镇痛效果不佳者[7]。静脉分娩镇痛也可能导致呼吸抑制、过度镇静、血压下降等不良反应，故应慎重选择药物[8]。目前，用于静脉分娩镇痛的药物主要有瑞芬太尼、羟考酮、芬太尼、纳布啡等，其中瑞芬太尼与羟考酮因具有起效快、代谢迅速等优点，临床应用广泛。现就药物静脉分娩镇痛的研究进展予以综述。

1 静脉分娩镇痛的应用价值

长期以来，产科医护工作者一直在寻找最理想的镇痛手段，在保证产妇与胎儿生命安全的前提下，尽可能减轻产妇分娩时的疼痛感[9]。美国麻醉医师协会关于产科分娩镇痛明确指出，产妇无任何医学禁忌的前提下，只需要考虑产妇的需求便可为其实施分娩镇痛，即产妇对分娩镇痛方法无禁忌，可根据产妇意愿选择分娩镇痛方式[10]。既往研究认为，与静脉分娩镇痛相比，椎管内阻滞分娩镇痛在镇痛效果以及对产妇及新生儿的影响方面均更具优势[11-12]。但部分产妇无法采用椎管内阻滞的方式开展分娩镇痛，仍需承受分娩带来的剧烈疼痛感，究其原因如下：①产妇因恐惧拒绝接受硬膜外阻滞和椎管内阻滞；②存在硬膜外阻滞和椎管内阻滞的穿刺绝对禁忌证，禁用于有凝血功能障碍、血小板异常等的孕产妇；③硬膜外阻滞与椎管内阻滞操作失败或产妇既往接受过腰椎手术或其他原因导致药物无法在硬膜外腔扩散，从而导致阻滞失败[13-14]。因上述原因导致椎管内阻滞和硬膜外阻滞失败的情况下，静脉分娩镇痛是一种既安全又可行的代替选择。

2 静脉分娩主要用药

用于静脉分娩镇痛的药物既要保证药效，又要确保对产妇及围生儿无不良影响，同时药物的使用还不能影响产妇自身参与整个分娩过程的能力。分娩时的宫缩痛与其他原因所致的疼痛并不十分相同，宫缩痛是一种间歇性的可随产程进展逐渐加重的内脏性疼痛，静脉分娩镇痛的开展首先必须考虑宫缩痛的特殊性，故分娩时选择静脉镇痛药物时应考虑以下几方面：①药物使用后应快速起效；②药物剂量能够以个性化方式精准调节；③无论产程长短，一旦产程结束停止用药后，药物可被机体即刻代谢，且药物作用可在短时间内消失，使药物的毒副作用大大降低[15-18]。目前，可用于静脉分娩镇痛的药物包括瑞芬太尼、芬太尼、纳布啡、羟考酮等，其中瑞芬太尼与羟考酮的应用价值已被国内外诸多研究所证实，不仅对静脉分娩镇痛有较高的应用价值，对其他外科手术术后患者静脉自控镇痛的效果也较好[19-20]。

阿片类药物在静脉分娩镇痛中多作为吸入麻醉镇痛或椎管内镇痛的替代，因镇痛作用不完全、对母儿均有一定毒副作用而限制了应用[21]。静脉分娩镇痛使用的第一个药物是哌替啶，价格低廉，但镇痛效能不佳，常导致过度镇静、恶心呕吐、胎儿呼吸抑制等不良反应，目前已基本不用[22]。盐酸氯胺酮静脉注射曾被推荐用于产科镇痛麻醉，但随着药物的广泛应用，其不良反应也逐渐显现，如影响产妇呼吸、导致产妇出现幻觉等，其使用的安全性受到争议[23]。纳布啡、酒石酸布托菲诺、吗啡、枸橼酸芬太尼、盐酸瑞芬太尼、盐酸曲马多等也可用于静脉分娩镇痛，但目前较常用的是枸橼酸芬太尼和盐酸瑞芬太尼。盐酸瑞芬太尼和盐酸芬太尼的药效学及药代学特点决定了其较其他药物更适用于静脉分娩镇痛[24]，具有起效快、可在单个宫缩时镇痛、产程结束后药效消除快、可在宫缩间歇时消失、对宫缩无影响、无母婴毒副作用等优势[25]，其中盐酸瑞芬太尼的效果更佳。

2.1盐酸瑞芬太尼 盐酸瑞芬太尼是一种超短效μ受体激动剂，具有消除时间极短且不依赖脏器代谢等特点，是目前静脉分娩镇痛的理想用药[7]。盐酸瑞芬太尼静脉给药后30～60 s快速起效，持续5～10 min，其药物浓度衰减模式与三室模型相符；药物分布半衰期仅为1 min，消除半衰期仅为6 min，终末半衰期为10～20 min，有效生物学半衰期为 3～10 min，与药物剂量及给药持续时间无明显相关性[26-28]。盐酸瑞芬太尼在使用后主要经组织和血浆中非特异性脂酶水解代谢，代谢不会受肝肾功能及患者年龄、体重等因素影响，不会在体内蓄积，安全性好[29-30]。此外，盐酸瑞芬太尼在使用后虽可渗透胎盘屏障，但可迅速在胎儿体内彻底代谢，不会对胎儿产生不良影响[31]。故近年来，盐酸瑞芬太尼成为静脉分娩镇痛的热门用药。

2.2枸橼酸芬太尼 枸橼酸芬太尼也是一种短效阿片类药物，也具有起效快的特点。枸橼酸芬太尼的使用会导致蓄积效应，在反复使用或持续输出后常因再摄取作用而延长输注相关半降时间，随之延长其在新生儿体内的清除半衰期[32]。研究发现，盐酸瑞芬太尼和枸橼酸芬太尼用于分娩镇痛的效果均较哌替啶理想，但受研究条件及相关文献等的限制，尚未发现三者毒副反应的差异[33]。另一项针对哌替啶、盐酸瑞芬太尼及枸橼酸芬太尼用于分娩镇痛的研究指出，瑞芬太尼的分娩镇痛满意度更高，但在镇痛实施期间也有少部分产妇出现过度镇静、疼痛感相对明显等情况，但这些情况仅在药物使用1 h内存在相对明显的差异，但使用3 h后各组产妇疼痛评分及基础值比较差异无统计学意义[34]。可见，盐酸瑞芬太尼和枸橼酸芬太尼用于静脉分娩镇痛的效果均较理想，但各药物的安全性尚待进一步研究。

2.3盐酸羟考酮 盐酸羟考酮是阿片类生物碱半合成的蒂巴因衍生物，是单纯的阿片类μ、κ受体激动剂。研究证实，盐酸羟考酮、阿片μ受体的亲和力不高，分别是吗啡的10%、20%，药物主要通过结合κ受体发挥镇痛作用[35]。盐酸羟考酮镇痛作用中κ受体与μ受体的作用情况尚未明确，可能与μ受体的分布有关。既往研究发现，动物脑内的μ受体主要分布在与痛觉和呼吸有关的神经区域，大部分脑内μ受体及信使RNA分布与脑啡肽神经末梢分布基本一致[36]。盐酸羟考酮与蛋白的结合率为40%～50%，且主要结合白蛋白，因具有相对较低的脂溶性，故可在静脉给药后2～3 min发挥功效，给药后60 min，脑脊液中药物浓度是血浆中药物浓度的3倍，进入脑脊液的方式为主动运输[37-38]。现有研究表明，芬太尼、吗啡等强效阿片类药物使用后T细胞的数量减少，具有一定的免疫抑制作用，同时还会对肾上腺、下丘脑垂体及性腺轴激素的分泌产生抑制作用[39]，但不会产生严重的免疫抑制作用，用药后导致的睾酮及皮质醇表达降低也有一定抑制手术导致的过度应激的作用，在保护与增强外周镇痛效果方面备受肯定[40]。在安全性方面，盐酸羟考酮的应用不会增加组胺释放，对副交感神经也无抑制作用，不会引起心动过缓；多巴胺系统、边缘系统均是盐酸羟考酮的成瘾神经通路，在减轻内脏疼痛与增强镇痛效果的同时，并不会产生神经兴奋、呼吸抑制及胃肠道蠕动抑制等不良反应[41-42]。盐酸羟考酮有少部分经肾脏排出，故肾功能不全者使用盐酸羟考酮时应尽可能减少药物的使用量，对于部分肌酐清除率不足10%的产妇，不推荐使用该药物进行静脉镇痛。

3 与其他分娩镇痛比较

3.1与椎管内分娩镇痛比较 目前椎管内镇痛仍是主要的分娩镇痛技术，主要包括硬膜外镇痛、蛛网膜下腔阻滞及两者联合镇痛3种方式，其中硬膜外阻滞镇痛相对常见。

Tveit等[43]将39例产妇分为硬膜外分娩镇痛组和静脉分娩镇痛组，两组产妇使用的镇痛药物均为盐酸瑞芬太尼，静脉分娩镇痛组采用逐步递增间断给药的方法镇痛，硬膜外分娩镇痛组则采用持续输注药物的方式镇痛。结果显示，尽管静脉分娩镇痛组的镇痛效果稍弱于硬膜外分娩镇痛组，但两组产妇在第一产程末期、第二产程全程的疼痛最大降低程度几乎一致，两组患者对分娩镇痛实施的满意度也未见明显差异，提示静脉分娩镇痛与硬膜外分娩镇痛均能获得理想的镇痛效果，但硬膜外分娩镇痛较静脉分娩镇痛更易出现低氧饱和度和过度镇静等情况，安全性相对较差。但有部分小样本研究指出，静脉分娩镇痛与硬膜外分娩镇痛在减轻产妇疼痛程度方面并无明显差别，静脉分娩镇痛产妇在镇痛开始60 min后痛感有所增强，而硬膜外分娩镇痛未出现这种情况[44-45]。这可能与静脉分娩镇痛实施后的药物耐受有关。

3.2与吸入性分娩镇痛比较 一氧化二氮是主要的吸入性分娩镇痛用药，较异氟烷、七氟烷等氟烷衍生物更常用于吸入性分娩镇痛。一氧化二氮具有非侵入性、经济实惠、吸入后可快速发挥效果、结束使用时可快速清除、对呼吸道无刺激、对呼吸与血压无不良影响、对中枢神经无抑制作用等优势，被西方国家大量使用[46]。一氧化二氮在吸入后可直接对脊髓背角胶质细胞产生选择性作用，直接抑制N-甲基-D-天冬氨酸受体，导致痛觉刺激反射变弱甚至消失，促进多巴胺、内啡肽等天然镇痛物质大量释放；一氧化二氮还具有一定的抗焦虑作用，对缓解产妇分娩焦虑等负性情绪有一定价值[47]。但在宫缩频繁时，一氧化二氮可发生延迟反应，从而对镇痛效果产生不良影响[48]。Volmanen等[49]比较分析了静脉分娩镇痛与吸入一氧化二氮镇痛的效果，结果显示，应用静脉分娩镇痛的产妇第一产程的视觉模拟评分明显低于吸入50%的一氧化二氮者，产妇产痛程度较吸入一氧化二氮镇痛组明显减轻。因此，在可选择的前提下静脉分娩镇痛的效果更佳。

4 小 结

世界卫生组织规定医院剖宫产率需低于15%，但我国的剖宫产率较高，某些地区的剖宫产率甚至高达60%[50]，过高的剖宫产率很大程度上与产妇对自然分娩疼痛的恐惧及知识的匮乏有关。随着现代产科医学的发展，静脉分娩镇痛的出现逐渐代替椎管内阻滞镇痛。近年来静脉分娩镇痛在产科中的应用具有巨大的发展前景，但该镇痛方式用于合并心脏病、凝血功能障碍、先兆子痫、多胎妊娠等高危产妇分娩镇痛中的安全性、有效性及其是否会对高危产妇新生儿的呼吸产生影响等问题仍需要在未来开展大样本、长时间的随机对照研究进一步验证，以确保产科分娩中母婴的安全。