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半夏化学成分及药理作用研究进展

2020-10-21罗强梁晓宇刘鑫张文锐

特产研究 2020年5期
关键词:类化合物生物碱半夏

罗强,梁晓宇,刘鑫,张文锐

(吉林大学第一医院药学部,吉林 长春 130021)

半夏[Pinellia ternate(Thunb.)Breit.]为天南星科半夏属多年生草本植物,别名守田、地文、水玉等,以其地下块茎入药。生半夏具有较强的毒性,因此在临床使用时,需使用其炮制品,如法半夏、清半夏、姜半夏等。本文对半夏的化学成分及药理作用进行阐述,为进一步研究开发和合理利用半夏资源提供理论依据。

1 半夏的化学成分

1.1 生物碱

生物碱是半夏最主要的活性成分之一,具有多种药理作用。1987 年分离出鸟苷[1];1997 年分离出胸苷[2];1978 年,从半夏中分离出胆碱和左旋麻黄碱[3];2003年分离出次黄嘌呤核苷[4]。

从掌叶半夏中分离出15 种环二肽生物碱类化合物(图1 中1~15),这类生物碱是由2 种氨基经分子间脱水而得到的具有环状结构的化合物,具有一定的抗心率失常作用[5]。此外,从掌叶半夏中还分离出了掌叶半夏碱甲、乙、丙、丁、戊、己、庚(pedatisectine A~G,图1中16~22)以及烟氨酰、3-乙酰胺基-2-哌啶酮、1-乙酰基--咔啉、2-甲基-3-羟基吡啶和-咔啉等[6-7]。

半夏经炮制后,3 种经典半夏炮制品(清半夏、姜半夏、法半夏)中的鸟苷、腺苷、肌苷和麻黄碱等生物碱类成分含量明显降低,甚至在法半夏中未检出肌苷[8]。

图1 半夏中生物碱类成分的化学结构Fig.1 Chemical structures of alkaloids from Pinellia ternata

1.2 脑苷脂类化合物

脑苷脂也被称为酰基鞘氨醇己糖苷,属于神经鞘糖脂类化合物,是酰基鞘氨醇上以糖苷键结合一分子己糖而得到的长链化合物,具有较强的生物学活性。化合物23~32(图2)是从半夏中分离得到的主要脑苷脂类化合物[9],其中化合物23 和化合物24 具有一定的止吐作用,化合物33(pinelloside)具有显著的抗微生物活性[10]。

图2 半夏中脑苷酯类成分的化学结构Fig.2 Chemical structures of cerebrosides from Pinellia ternata

1.3 甾醇类化合物

植物甾醇(phytosterols)是广泛存在于植物细胞与组织膜结构中的天然活性物质,是合成多种激素、维生素D 及甾体化合物的前体物质,这类化合物和胆固醇具有相似的结构和独特的生理功能,被誉为“生命的钥匙”。从半夏和掌叶半夏中分离出了胡萝卜苷(图3 中34)、-谷甾醇(图 3 中 35)、芸苔甾醇(图 3 中 36)、3-羟基-5, 22-二烯-豆甾醇(图 3 中 37)、3-羟基-5, 24-二烯-豆甾醇(图 3 中 38)和环阿尔廷醇(图 3 中 39)等甾醇类化合物[11]。

图3 半夏中甾醇类成分的化学结构Fig.3 Chemical structures of sterols from Pinellia ternata

1.4 芳香酸类化合物

随着对半夏中有效物质的提取分离,还从中分离出了一些具有酸性酚羟基或羧基的芳香类化合物,如尿黑酸(图4 中40)、原儿茶醛(图 4 中41)、姜烯酚(图4 中 42)、咖啡酸(图 4 中 43)、姜酚(图 4 中 44)、香草酸(图 4 中45)、阿魏酸(图 4 中46)、对羟基桂皮酸(图4 中 47)以及蒽醌类的大黄酚(图 4 中 48)[12]等。

图4 半夏中芳香酸类成分的化学结构Fig.4 Chemical structures of aromatic acid compounds from Pinellia ternata

1.5 多糖类

多糖(polysaccharide)是由多个单糖分子通过糖苷键连接构成的大分子糖类物质。植物多糖广泛存在于自然界,是维持生命正常运转的基本物质之一,种类繁多,分布广泛。随着半夏中各种有效成分的提取分离,半夏多糖逐渐被研究者们认识,并发现其具有抗肿瘤、抗氧化等作用。

PT-F2-I 是从半夏水提物中分离出的一种分子量约为850 000 的多糖,由核糖、鼠李糖、半乳糖、葡萄糖、岩藻糖和阿拉伯糖组成,摩尔比为0.05∶0.05∶0.09∶0.10∶0.12∶1.00[13]。从半夏中还提取出了分子量为10 000 左右的杂多糖,而得到的酸性多糖由D-半乳糖醛酸、D-葡萄糖醛酸、L-阿拉伯糖、D-半乳糖和L-鼠李糖(3∶3∶5∶15∶1)组成,其分子量为 118 104,主链由 -(1→3)连接的D-半乳糖单位构成,侧链则是由 -(1→6)连接的D-半乳糖构成,同时,部分糖单元上连有乙酰基及肽片断。从半夏块茎中还分离出了-(1→4)葡聚糖,由D-葡萄糖组成,部分糖单元连有乙酰基,含支链,主链为 -(1→4)连接的D-葡萄糖,部分为 -(1→3)和 -(4→6)连接,是分子量为4 100 的直链淀粉[14]。

1.6 长链脂肪酸及酯类

张科卫等[15]通过对甲酯化样品进行GC-MS分析,研究了半夏药材中的脂肪酸成分,鉴定出多种成分,包括8-十八碳烯酸(8-octadecenoic acid)、亚油酸(linoleic acid)、油酸(oleic acid)、硬脂酸(octadecanoic acid)、十五烷酸(pentadecanoic acid)、十六烷酸(hexadecanoic acid)、十七烷酸(heptadecanoic acid)、9-氧代壬酸(nonanoic acid,9-oxo-acid)、9-十六碳烯酸(9-hexadecenoic acid)、11-二十碳烯酸(11-eicosenoic acid)、10,13-二十碳二烯酸(10,13-eicosadienoic acid)、山嵛酸(docosanoic acid)和花生酸(eicos anoic acid)等。对半夏醇提物进行分离研究,在获得的水溶性组分中存在棕榈酸和琥珀酸等有机酸[16]。经炮制后,半夏中的琥珀酸成分含量降低[8]。这些分离出的长链脂肪酸及其酯具有较强的生物学活性,近年来受到了研究者的广泛重视。

1.7 挥发油

王锐等[17]对半夏的挥发油类成分进行提取,采用毛细管气相色谱分离,并采用质谱鉴定出1-辛烯(1-octene)、3-甲基-二十烷(3-methyleicosa)、丁基乙烯基醚(buthylenether)、-榄香醇(elemol)、香橙烯(aromadendrene)、棕榈酸乙酯(ethylpalmitate)和3-乙酰氨基-5-甲基异恶唑(3-acetyl-amino-5-methylisoxazole)等68 种挥发油类成分。采用不同提取方式从半夏中分离出的挥发油成分也不同[18-19],分离出的挥发油主要包括烯类、炔类、烷烃类、醛酮醇醚类、萜类、酯类、杂环类和芳香族等。

1.8 氨基酸

氨基酸(aminoacid)是肽类、蛋白质的重要组分,半夏中含有多种氨基酸。刘布鸣等[20]研究发现,半夏中含有苏氨酸、丝氨酸、丙氨酸、谷氨酸、缬氨酸、甘氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、精氨酸及赖氨酸等17 种氨基酸,其中包含7 种人体所必需的氨基酸和2 种半必需氨基酸,天冬氨酸含量最高。不同产地的半夏中,其所含氨基酸的种类基本一致,但各种氨基酸相对含量存在差异[21]。半夏经不同工艺炮制后,其氨基酸含量也会发生变化。

1.9 半夏蛋白

从半夏总蛋白中可以分离出半夏蛋白、半夏胰蛋白酶抑制剂(protease inhibitor,PI)和半夏凝集素(pinellia ternata agglutinin,PTA)[22]。

PI 是一种竞争性抑制剂[23],分子量较小,能与体内的蛋白酶结合形成复合物,通过影响或改变蛋白酶的活性中心,抑制其水解,从而对机体的很多重要生命活动起调节作用[24]。研究发现,PI 能够显著抑制试验大鼠胃液的分泌及应激性溃疡的形成[25]。此外,PI 还是一种具有抗肿瘤活性的丝氨酸蛋白酶抑制剂,对低分化胃癌细胞BGC-823 有显著疗效,并具有浓度和剂量依赖性[26]。

PTA 是一种储存蛋白,在半夏的块茎中含量最高,是其药用活性部位之一[27]。PTA在叶绿体中被表达,常与草酸钙晶体伴生,可以高度专一的与甘露糖结合[28]。目前对于PTA 的研究已经从对其功能以及提取、分离、纯化的方法优化上转向了基因组学和空间三维结构等方面,如通过同源建模和分子模拟方法对PTA 的结构进行构建[29],克隆其序列全长对二级、三级结构进行预测等[30]。从药理学角度讲,PTA 具有抗肿瘤[31-33]、抗寄生虫和抗菌作用[34-35]。

1.10 无机元素

李先瑞[36]等测量了半夏中的无机元素及其含量(mg/kg):Al(160)、Fe(180)、Ca(6 780)、Mg(1 440)、K(4 760)、Na(140)、Ti(12)、Mn(10)、P(2 940)、Ba(6)、Co(0.1)、Cr(8)、Ni(2)、Pb(10)、Sr(17)、V(0.2)、Zn(26)。

2 药理作用

我国药典将半夏的作用概括为燥湿化痰、消痞散结、降逆止呕,主要用于咳嗽痰多、风痰眩晕、痰饮眩悸、痰厥头痛、呕吐反胃及胸脘痞闷,外治痈肿痰核[37]。现代药理学研究表明,半夏的主要药理作用有祛痰镇咳、抗肿瘤、抗炎、抗溃疡、抗早孕及抗心律失常等[38]。此外,半夏还具有治疗糖尿病和抗惊厥等作用。

2.1 镇咳祛痰

分别使用生半夏、姜半夏、清半夏及法半夏的水煎浓缩剂给小鼠灌胃,采用酚红法测得,清半夏、姜半夏能明显增加小鼠气管酚红排泌量,具有祛痰作用[39]。对半夏及其炮制品中有机酸、生物碱和多糖3 种成分进行研究[40-41],评价半夏镇咳祛痰的成分与疗效之间的关系,发现生物碱的作用最强,其次为多糖,作用最弱的是有机酸类物质,因此,初步认为半夏中的总生物碱是其发挥镇咳祛痰作用的有效成分。高景莘等[42]研究发现,对浓氨水导致的小鼠咳嗽,半夏可以明显延迟小鼠开始咳嗽的时间,减少3 min 内咳嗽的次数,具有明显的镇咳效果。

半夏被广泛地应用于各种成方中,主要也是利用了其具有镇咳祛痰的药理作用。如使用瓜蒌、薤白和半夏在治疗胸痹心痛的临床观察中,半夏起到了理气、化痰和降逆的作用,可使患者气息通畅,缓解疼痛[43]。最近,经网络药理学分析表明,在新型冠状病毒感染型肺炎的治疗过程中,宣肺化浊方中的半夏成分在降低痰液黏度、镇咳祛痰方面的作用不可忽视[44]。

2.2 抗肿瘤

肿瘤作为现代医学未解之谜,科学家们孜孜不倦地寻找抗肿瘤药物,在对半夏的研究过程中发现其具有良好的抗肿瘤作用,研究显示,半夏无论是对于实体肿瘤食道癌、胃癌、肝癌和肺癌等,还是恶性淋巴瘤等血液肿瘤都有一定的疗效。

MTT 法试验结果表明,从半夏中分离出的5 ,8-桥二氧麦角甾-6,22-双烯-3-醇对人结肠癌细胞株HCT-8、卵巢癌细胞析A2780、人肝癌细胞株Bel-7402、人胃癌细胞株BGC-823 等具有一定的抑制作用,该化合物可能是半夏抗肿瘤作用的有效成分之一[45]。

朱铭伟等[46]研究发现,半夏总蛋白能够抑制卵巢癌细胞,且对人脐带血干细胞没有明显的毒副作用。付芸等[47]研究发现,用30%的硫酸铵对半夏蛋白进行处理,得到的沉淀部分对Bel-7402 细胞生长具有明显的抑制作用。APPT 是一种从新鲜半夏块茎中分离纯化出的具有抗肿瘤作用的糖蛋白,它可以抑制肿瘤细胞DNA 合成的起始时间,阻止肿瘤细胞的增殖,对载瘤小鼠肿瘤的生长具有明显的抑制作用[48]。赵永娟等[49]研究发现,半夏多糖具有抗肿瘤作用,对S180、H22、EAC 有抑制作用。从作用机制上分析,半夏多糖的抗肿瘤作用可能是由于其具有较强的网状内皮系统激活活性,能加强网状内皮系统吞噬功能和分泌作用,以达到抑制肿瘤的发生和增殖的目的。也有学者认为半夏多糖的抗肿瘤作用可能与半夏多糖具有 -D-葡聚糖的结构有关[50]。

2.3 抗炎

半夏对于非特异性炎症和变态反应性炎症均有良好的治疗效果[51-52]。研究表明,半夏有糖皮质激素样作用,可使血液中皮质酮上升,增强皮质酮诱导肝脏内酪氨酸转氨酶的作用,并抑制糖皮质激素的消除[53]。也有研究表明,清半夏对炎性因子具有较强的抑制作用,显示出比其他炮制品具有更好的抗炎效果[54]。另外,清半夏多糖通过稳定Th1/Th2 细胞的平衡,具有抗炎、缓解过敏性哮喘的作用[55]。

2.4 抗溃疡

半夏的水煎醇沉液可以显著抑制胃液分泌,用于预防和治疗多种原因所致的胃溃疡[56]。王厚伟[25]研究表明,半夏胰蛋白抑制剂对大鼠应激性胃溃疡与胃液的分泌具有抑制作用。另外,半夏的水煎醇沉液具有抗大鼠消炎痛性溃疡、幽门结扎性溃疡及慢性醋酸性溃疡的作用,但对治疗应激性溃疡没有统计学意义,其抗溃疡作用的药理基础是抑制胃酸分泌、降低胃蛋白酶活性[57]。在此基础上降低了胃酸酸度和减弱了胃蛋白酶活性,即减轻了对胃黏膜的侵袭作用又有助于黏膜修复。

2.5 抗生育及抗早孕作用

对半夏抗生育及抗早孕作用的研究可追溯到20世纪50 年代,研究表明,给受孕7 d 的小白鼠皮下注射250g 半夏蛋白,可致50%的小白鼠流产[58];给雌性小鼠皮下注射半夏蛋白(30 mg/kg),抗早孕率达100%,但对着床期、中晚期妊娠小鼠的抗生育作用均不理想[59]。半夏蛋白本身无雌激素活性,补充外源性孕酮可逆转其抗早孕作用,补充外源性绒毛膜促性腺激素(HCG)可完全拮抗其作用。研究表明,抗早孕剂量的半夏蛋白对小鼠子宫胞浆孕酮受体含量及其与孕酮结合的亲和力不产生影响,其抗早孕作用是通过减少孕酮的分泌量而起效的。

2.6 其他

半夏中的生物碱成分具有一定的抗心率失常作用,药理及临床试验表明,从掌叶半夏中分离得到的具有环二肽结构的生物碱对于实验性小鼠的心律失常有明显作用,并可延长心肌动作电位的有效不应期[5]。

半夏具有一定的抑菌作用。王桂芳[60]研究表明,半夏的有效提取物对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌有较好的抑制作用,对金黄色葡萄球菌的抑制作用最强。从半夏中分离出的脑苷酯类化合物pinelloside,对枯草杆菌、金黄色葡萄球菌和白色假丝酵母菌等有较好的抑制作用[9]。

此外,半夏还具有止吐[10]、抗氧化、抗衰老、镇静、镇痛及抗惊厥等作用[61]。

3 结语

综上所述,半夏中含有多种生物活性成分,如生物碱类、甾醇类、脑苷类、芳香类、脂肪酸及酯类、多糖、挥发油、氨基酸、半夏蛋白和无机元素等,具有祛痰镇咳、抗肿瘤、抗炎、抗溃疡及抗早孕等药理作用。目前,国内外对半夏及其炮制品中的化学成分、药理活性及差异进行了大量的研究,但是对其作用机制、构效关系等的研究较少。因此,有必要深入系统地对半夏的药效物质基础进行研究, 为半夏的现代应用研究提供一定的理论依据。

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