五酯软胶囊对肾移植术后患者他克莫司浓度的影响

王琳 王琳娜 庞欣欣 崔应麟

【摘 要】目的：了解和调查五酯软胶囊在肾移植状态人群中对他克莫司血药浓度的影响。方法：收集近年来郑州市多家医院收治的56例肾移植术后患者的资料，术后术后3个月-12个月他克莫司用量均大于4mg/d，谷浓度及峰浓度低于达标值，加用五酯软胶囊口服，剂量25mg 3次/日，观察1周、2周和3周后他克莫司血药浓度的变化情况，了解五酯软胶囊对他克莫司血药浓度的影响及不良反应。结果：口服五酯软胶囊治疗1周后，治疗前均不达标的56例患者中21例（37.50%）患者他克莫司血药浓度谷值及峰值升至治疗窗，5例（8.92%）部分达标;在第三周后38例（67.86）的患者，他克莫司血藥浓度谷值及峰值升至治疗窗，10例（17.85%）部分达标，仅有8例（14.29%）不达标，治疗前后血药浓度达标状况存在统计学差异（P<0.05）;他克莫司谷浓度由治疗前的4.55±0.83ng/mL提升至7.54±3.19ng/mL（3周后），峰浓度由9.82±3.11ng/mL提升至15.28±3.06ng/mL（3周后），差异具有统计学意义或显著统计学意义（P<0.05或P<0.01）。结论：肾移植术后患者口服五酯软胶囊后，在服药后1-3周内可提升他克莫司血药浓度，效果完全、确切而显著，值得在临床工作中推广和应用。

【关键词】五酯胶囊;肾移植;他克莫司

[Abstract] Objective：To investigate the effect of Wuzhi capsule on the blood concentration of tacrolimus in renal transplant patients.Methods：The data of 56 cases of renal transplantation patients were collected in Zhengzhou in recent years.Patients， more than 4mg / D in three months after operation， the valley concentration and peak concentration under the standard value were given Wuzhi capsule.The blood concentration of tacrolimus was observed after one week， two weeks and three weeks by oral administration of soft capsule， with the dosage of 25mg tid.Results：21 （37.50%） of 56 patients， not meeting the standard before the treatment reached the therapeutic window， 5 cases （8.92%） partially reached the standard after one week's oral administration of Wuzhi soft capsule; 38 （67.86） patients reached the therapeutic window， 10 cases （17.85%） partially reached the standard， only 8 cases （14.29%） failed to reach the standard after the third week.The concentration of tacrolimus Valley increased from 4.55 ± 0.83ng/ml to 7.54±3.19ng/ml （3 weeks later）， and the peak concentration increased from 9.82±3.11ng/ml to 15.28±3.06ng/ml （3 weeks later）， the difference was statistically significant （P<0.05 or P<0.01）.Conclusion：， The blood concentration of tacrolimus could increase after oral administration of Wuzhi capsule within 1-3 weeks effectly， which is worthy for popularizing and applying in clinical work.

[Key words] Wuzhi capsule; kidney transplantation; tacrolimus

【中图分类号】R699 【文献标识码】A 【文章编号】2095-6851（2020）10--01

他克莫司（tacrolimus，Tac）作为一种新型强效的钙调磷酸酶抑制剂，广泛应用于肾移植术的免疫抑制治疗[1]。在治疗过程中，保持完全而有效的血药浓度是医师随访关注的重点。五酯软胶囊是中药五味子提取的木脂索衍生物，其主要成份为五味子甲素，可抑制体内CYP3A酶的活性，从而提升他克莫司血药浓度，减少患者的经济负担[2，3]。我们以肾移植术后患者为研究对象，在应用他克莫司的同时予以口服五酯软胶囊治疗，了解和调查五酯软胶囊在肾移植状态人群中对他克莫司血药浓度的影响，进一步讨论二者药代动力学的相互影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年3月-2017年5月在郑州人民医院、郑州市第七人民医院治疗的56例肾移植术后3个月-12个月的汉族患者，男45例，女11例，年龄35.72±8.59岁，体重46-78kg，18例亲属肾移植，38例为心死亡器官捐献肾移植。术后即开始采用他克莫司+霉酚酸酯+糖皮质激素三联免疫抑制治疗方案，他克莫司目标血药浓度谷值为5-10ng/mL，峰值为12-18ng/mL[4，5]。入选患者纳入标准为：①术后患者Tac用量均大于4mg/d，术后3个月以上，Tac谷浓度低于5ng/mL及峰浓度低于12ng/mL;②患者仅进行肾移植手术，无其他器官移植史;③近一个月内无明显感染征象，肾功能正常;④依从性好，定期复诊。本研究已获得合作研究医院伦理委员会批准。

1.2 方法

入选的56例肾移植受者在口服他克莫司胶囊（杭州中美华东制药有限公司生产，国药准字H20084514，其血药浓度详见表1。同时，加用五酯软胶囊（陕西必康制药集团控股有限公司生产，国药准字Z20090051）口服，剂量25mg 3次/日，观察1周、2周和3周后他克莫司血药浓度的变化情况，期间依据治疗所需的他克莫司血药浓度治疗窗，适当调整他克莫司使用剂量，观察血糖、血尿酸水平、肝肾功能及急性排斥反应的发生率。

1.3 观察指标及评价标准

以1周为观察周期，加用五酯软胶囊前、后1周、2周、3周分别抽取患者周围静脉血，采用酶放大免疫法进行测定。谷浓度为晨起未服他克莫司（7时），峰浓度为晨起服用他克莫司晨2小时（9时），治疗后他克莫司谷浓度、峰浓度均达到治疗窗浓度为达标（分别为5-10ng/mL、12-18ng/mL），如其中一项达到治疗窗浓度为部分达标;如治疗后他克莫司谷浓度、峰浓度均未达到治疗窗浓度，为不达标。

1.4 统计学分析

检测结果以均数±标准差（`X ± S） 表示，应用SPSS 18.0统计软件进行统计学处理，观察应用五酯前后对血药浓度的影响采用配对T检验，疗效分析建立四格表采用卡方检验，P<0.05为差异有统计学意义，P<0.01为差异有显著统计学意义。

2 结果

2.1 五酯软胶囊对肾移植术后患者他克莫司血药浓度的影响

对56例肾移植患者予以口服五酯软胶囊治疗1周后，21例（37.50%）患者他克莫司血药浓度谷值及峰值升至治疗窗，5例（8.92%）部分达标;在第三周后38例（67.86）的患者，他克莫司血药浓度谷值及峰值升至治疗窗，10例（17.85%）部分达标，仅有8例（14.29%）不达标，卡方检验提示治疗前后血药浓度达标状况存在统计学差异（P<0.05）;他克莫司谷浓度由治疗前的4.55±0.83ng/mL提升至7.54±3.19ng/mL（3周后），峰浓度由9.82±3.11ng/mL提升至15.28±3.06ng/mL（3周后），将不同时间节点W1、W2、W3的他克莫司谷浓度、峰浓度与W0进行配对T检验，差异具有统计学意义或显著统计学意义（P<0.05或P<0.01）。

2.2 五酯软胶囊对肾移植术后患者生化指标的影响

对不同时间节点W1、W2、W3的血清尿素氮（SBUN）、血清肌酐（SCr）、血清尿酸（SUA）、谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）与W0的各项生化指标进行配对T检验，差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

他克莫司作为强大的免疫抑制剂，可抑制白介素2（IL-2）的合成和释放，进而抑制T细胞的激活、增殖以及T细胞依赖性抗体的生成，从而达到免疫抑制的功效，因其良好的疗效在器官移植领域及自身免疫类疾病中应用较为广泛[6]。作为细胞色素 CYP3A 酶系及P-糖蛋白的共同底物，多种药物通过影响CYP3A 酶系活性而影响他克莫司的血药浓度，CYP3A 酶系抑制剂可通过延缓他克莫司的代谢和转运，提高其在机体内的血药浓度[7，8]。五味子系木兰科植物，提取其中药成份五味了甲素制成的五酯软胶囊，可通过抑制CYP3A 酶系活性而延缓他克莫司在体内的代谢，进而提升他克莫司血药浓度[9]。在本研究中，应用五酯软胶囊前后，他克莫司血药浓度显著改变，甚至在他克莫司用量下降的情况下，谷浓度由4.55±0.83ng/mL提升至7.54±3.19ng/mL，峰浓度由9.82±3.11ng/mL提升至15.28±3.06ng/mL，而患者的肝肾功能、血尿酸水平并无明显变化，提示未发生肝肾损伤、高尿酸血症的趋向。经过3周的治疗，85.71%的患者血药浓度达标，治疗前后的达标情况明显改善（P<0.05）.本研究结果提示，五酯软胶囊在不引起明显不良反应的前提下，能有效提高他克莫司血药浓度，即血药谷浓度/日剂量（C0/D），与既往研究结果相一致[10]。其机制在于，五酯胶囊中的多种木酯素类和他克莫司均为CYP3A酶的底物，而木酯素类对CYP3A酶的亲和力比他克莫司强，更易与 CYP3A 酶竞争性结合，引起分解和代谢他克莫司的CYP3A酶的数量下降，从而使他克莫司血药浓度升高[11]。但五酯软胶囊与他克莫司血药浓度度之间的精确的量效关系，存在个体差异性，尚在进一步的研究之中。总之，五酯软胶囊作为祖国传统医学的结晶，对肾移植状态下服用他克莫司的患者具有明显增效作用，极大地降低了药物花费，减轻了患者的经济负担和国家的医保投入成本，可在基层医院该类患者中推广应用五酯软胶囊。除了五酯胶囊，地尔硫卓、多数抗真菌药物、特拉唑嗪、红霉素类、黄连素、西柚等亦可提升他克莫司血药浓度[10]。值得注意的是，在加用五酯软胶囊时，须定期及时复查他克莫司血药浓度，以免血药浓度升高过快引发肝肾毒性，同时有可能引发严重而急剧的高钾血症，故应严密监测患者的电解质水平[11，12]。

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