曲美他嗪片对冠心病心力衰竭患者心功能、内皮功能及血清Treg、IL-10、TGF-β水平的影响

王丹丹，杜银苹*，王 静

（1.徐州医科大学附属徐州市立医院，江苏徐州221000；2.临邑县人民医院，山东德州251500）

0 引言

冠心病心力衰竭是指各种原因导致的冠状动脉狭窄或堵塞，心肌长期缺血而引起的一系列以心脏循环障碍为主的心功能不全临床综合征，是心血管疾病的发展终末期［1］。近年来，随着冠心病发病率增加，心肌梗死的存活率显著提高，由冠心病引起的心力衰竭的发生率逐渐增加，患者通常预后较差，死亡率高［2］。研究发现，免疫激活及血清炎性因子共同参与心肌重构、细胞凋亡，与心衰的发展密切相关［3-4］。目前临床上对冠心病心衰患者的主要治疗方法为改善缺氧、强心、利尿与抗凝，但由于心衰常导致患者心肌细胞代谢异常，故而传统治疗方法取得的临床疗效有限［1］。曲美他嗪可增加冠状动脉血流量、改善心肌缺氧情况及促进心肌细胞代谢［5］。本研究旨在探究曲美他嗪片对冠心病心力衰竭患者心功能的影响，并从内皮功能及血清调节性T 细胞（Regulatory T cells，Treg）、白细胞介素-10（Interleukin 10，IL-10）、转化生长因子-β（Transforming growth factor β，TGF-β）等方面，探索该药物作用于冠心病心力衰竭的药物机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料

入选我院心内科2016 年11 月—2018 年12 月收治的117 例冠心病心力衰竭患者作为受试者,采用随机数字表法将患者分为观察组（n=59）和对照组（n=58）。其中观察组男性34 例、女性25 例，平均年龄（59.74±7.32）岁，平均病程（6.93±1.27）年，NYHA心功能分级：Ⅱ级23 例、Ⅲ级30 例、Ⅳ级6 例。对照组男性32例、女性26例，平均年龄（59.74±7.32）岁，平均病程（6.93±1.27）年，NYHA 心功能分级：Ⅱ级23 例、Ⅲ级28例、Ⅳ级7例。两组患者年龄、病程、性别及心功能分级构成比无明显差异（P>0.05）。纳入标准：（1）确诊为冠心病心力衰竭患者。（2）排出先天性心脏病、心脏瓣膜病。（3）未合并肝肾功能严重不全。排除标准：（1）对曲美他嗪过敏。（2）合并全身感染性疾病及免疫系统疾病。（3）合并恶性肿瘤。（4）合并严重精神障碍。本研究内容及工作流程获得本院医学伦理委员会批准，所有患者及家属对本研究充分知晓及理解，并自愿签署知情同意。

1.2 方法

治疗方法：对照组患者给予心力衰竭常规药物治疗，具体包括强心剂、血管紧张素转化酶抑制剂、钙通道阻滞剂、利尿剂及硝酸酯类药物等，同时根据患者自身情况，给予抗血小板聚集、调脂等治疗。观察组在对照组治疗基础上给予盐酸曲美他嗪片（天津施维雅制药有限公司；规格20 mg/片，30 片/盒；生产批号15102328）口服，20 mg/次，3 次/d。两组患者均持续治疗3个月，治疗期间均给予低脂饮食。

检测方法：两组患者分别于治疗前后采用多普勒彩色超声心动图仪检测心功能参数。于入院后第一天及治疗后抽取患者晨起空腹静脉血5 mL，血液样本于1 h 内置于离心机中以3 000 r/min 的转速离心15 min，分离血清。采用酶联免疫吸附法检测IL-10、TGF-β、C 反应蛋白（C Reactive Protein，CRP）与内皮素-1（Endothelin-1，ET-1）；采用硝酸还原酶法检测NO 水平；采用流式细胞仪检测Treg 和CD4+T 细胞水平；采用化学发光法测定超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）含量；采用黄嘌呤氧化酶法测定丙二醛（Malondialdehyde，MDA）水平。

1.3 观察指标

心功能指标：左室舒张末期内径（Left Ventricular End Diastolic Diameter，LVEDD）、左室收缩末期内径（Left Ventricular End-systolic Dimension，LVESD）及左室射血分数（Left Ventricular Ejection Fraction，LVEF）。内皮功能参数：ET-1、NO。免疫细胞：Treg 和CD4+T细胞水平、Treg/CD4+T细胞比值。血清炎性因子：IL-10、TGF-β、CRP。氧化应激指标：SOD、MDA。

1.4 统计学处理

数据采用SPSS 20.0 软件进行分析，组间计量资料比较采用独立样本t 检验，组内计量资料比较采用配对样本t检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者心功能参数比较

治疗前两组患者LVEDD、LVESD、LVEF 等心功能参数无显著差异（P>0.05）；治疗后两组患者各心功能参数均明显优于治疗前（P<0.05）；且观察组各参数较对照组改善程度更明显（P<0.05），如表1所示。

2.2 两组患者内皮功能参数比较

治疗前两组患者ET-1、NO等血管内皮功能参数无显著差异（P>0.05）；治疗后两组患者各血管内皮功能参数均明显优于治疗前（P<0.05）；且观察组各参数较对照组改善程度更明显（P<0.05），如表2所示。

2.3 两组患者血清免疫细胞水平比较

治疗前两组患者Treg 和CD4+T 细胞水平及Treg/CD4+T细胞比值无显著差异（P>0.05）；治疗后两组患者Treg 和CD4+T 细胞水平及比值均显著高于治疗前（P<0.05）；且观察组较对照组升高程度更明显（P<0.05），如表3所示。

2.4 两组患者血清炎性因子水平比较

治疗前两组患者IL-10、TGF-β、CRP等血清炎性因子水平无显著差异（P>0.05）；治疗后两组患者IL-10 与CRP 水平明显低于治疗前，而TGF-β水平明显高于治疗前（P<0.05）；且观察组IL-10与CRP 降低程度及TGF-β升高程度较对照组程度更明显（P<0.05），如表4所示。

2.5 两组患者氧化应激指标比较

治疗前两组患者SOD、MDA 等氧化应激指标无显著差异（P>0.05）；治疗后两组患者各氧化应激指标均明显优于治疗前（P<0.05）；且观察组较对照组改善程度更明显（P<0.05），如表5所示。

3 讨论

我国2018年的心血管病报告显示［6］，心血管病的发病率及死亡率仍处于上升阶段，现患人数约2.9亿，其中冠心病1 100万，而心力衰竭患者达450万，由此可见，我国心血管病仍是重大的公共卫生问题，积极做好心血管病的防治工作十分重要。冠心病患者心肌长期缺血缺氧，导致心脏重构及心肌梗死是发生心

衰的主要原因［7］。心衰患者心脏收缩和（或）舒张功能障碍，导致体循环及肺循环瘀血。冠心病心衰是心血管疾病进展终末阶段，也是心血管疾病患者死亡的直接原因。故而提高冠心病心衰治疗效果，改善患者预后，是临床亟须解决的问题。

表1 两组患者心功能参数比较（x±s）

表2 两组患者内皮功能参数比较（x±s）

表3 两组患者血清免疫细胞水平比较（x±s）

表4 两组患者血清炎性因子水平比较（x±s）

表5 两组患者氧化应激指标比较（x±s）

近年来大量研究指出，心肌细胞代谢异常而导致心肌损伤，在冠心病伴心力衰竭的发生发展中具有重要作用［8］。冠心病心衰患者游离脂肪酸氧化作用明显增强，耗氧量增加，故而导致葡萄糖氧化作用遭到抑制。且心肌缺血导致交感神经兴奋，大量儿茶酚胺释放，进而引起血中游离脂肪酸含量上调，导致葡萄糖氧化与酵解平衡进一步遭到破坏。曲美他嗪是一种心肌细胞代谢调控药物，可减小游离脂肪酸代谢率，减少乙酰辅酶A，增加丙酮酸脱氢酶，恢复心肌以葡萄糖氧化为主产生ATP的方式，提高心肌细胞氧利用率，缓解缺氧症状［9］。曲美他嗪还能减少胞内酮体产生，维持细胞酸碱平衡［10］，能减少Ca2+引起的线粒体损伤，恢复线粒体膜的稳定性［11］，从而保护代谢性心肌细胞。此外，曲美他嗪还能减小周围血管阻力，降低心脏后负荷，增加循环血量，提高心肌代谢率及能量，最大限度维持心功能［12］。

LVEDD与LVESD分别反映左心室舒张及收缩功能，LVEF 是指每搏输出量与左心室舒张末期容量的比值，LVEF过低提示心功能不全。本研究结果显示，冠心病伴心力衰竭患者心功能受损严重，观察组患者治疗后各心功能参数改善程度明显大于对照组，提示曲美他嗪可明显改善患者心功能。内皮功能障碍是动脉粥样硬化、冠心病及心力衰竭进展的主要病理机制之一［13］。ET-1 具有强大缩血管作用，其水平过高可造成心肌缺血及心肌能量障碍，还能诱导心律失常［14］。NO 与血管内皮功能关系密切，可迅速作用于平滑肌，干预血管平滑肌细胞分裂从而抑制血栓形成，可舒张血管，减少血小板对血管内皮的黏附性损伤［15］。本研究发现，冠心病合并心力衰竭的患者经曲美他嗪干预后，ET-1水平降低，NO水平提高，提示曲美他嗪可以改善冠心病心力衰竭患者的血管内皮功能。Treg 细胞在心衰患者的免疫应答和调节中起着至关重要的作用［16］，研究表明，Treg 细胞通过调节T细胞反应来帮助抑制炎症，并且可以通过Foxp3表达与其他CD4+T 亚群区分开，Treg/CD4+T 细胞比值越小，患者表现出越明显的病态反应［3］。本研究结果显示，观察组治疗后Treg、CD4+T细胞及Treg/CD4+T细胞改善程度明显优于对照组，提示曲美他嗪可有效调节冠心病心衰患者的免疫功能，维持机体免疫稳态，增强患者免疫力，减少疾病损害。IL-10是体内重要的抗炎因子，由T、B淋巴细胞产生，能抑制T细胞活化，减少促炎性因子产生［17］。TGF-β可调节细胞增殖活化及炎性介质释放［18］。研究证明，CRP是与多种心血管疾病密切相关的炎性因子，可通过与粒细胞及单核细胞上的特异性受体结合，发挥调理素作用损伤血管内皮。本研究发现，治疗后观察组患者CRP 水平降低程度及IL-10、TGF-β升高程度明显优于对照组，提示曲美他嗪可改善患者炎性因子水平。氧化应激是心力衰竭发生的机制之一，过多活性氧可导致不饱和脂肪酸发生氧化应激反应，造成心肌细胞损伤［19］。SOD是一种氧自由基清除剂，可明显降低体内活性氧含量。MDA 是膜脂质代谢的主要产物，常用于反映脂质过氧化程度。本研究发现，观察组患者治疗后SOD 及MDA 改善程度明显优于对照组，提示曲美他嗪可抑制氧化应激反应。

综上，曲美他嗪片可能通过提高患者免疫水平，抑制炎症反应，降低机体氧化应激反应，保护血管内皮功能，从而有效地改善冠心病心力衰竭患者的心功能，值得临床推广。