纳布啡与其他阿片激动拮抗剂的对比及展望

2020-10-20相晓伟

江苏科技信息 2020年25期

相晓伟

（江苏恒瑞医药股份有限公司，江苏连云港222001）

0 引言

纳布啡是人工合成的阿片受体激动拮抗剂，具有环丁甲羟氢吗啡结构，与纳洛酮相近。纳布啡1965年合成，1971年首次用于临床，1978年起陆续在美国和西方国家上市，我国于2013 年获批上市。纳布啡与其他激动拮抗剂相比具有不同的药代动力学、药效学和安全性特点。文章以纳布啡为核心，展开论述其与其他激动拮抗剂的对比。

1 理化性质

纳布啡的盐酸盐为白色或类白色固体，熔点为230.5 ℃。纳布啡为两性化合物，酚羟基的pKa 为9.96，氨基pKa 为8.71［1］。纳布啡的苯酚结构使得其在光照下能被空气氧化，需避光保存；此外紫外线照射或铁离子也可促进其氧化。纳布啡成盐后的水溶液在酸性条件下稳定，在中性或碱性下容易被氧化。

2 药理学

纳布啡是结构与羟吗啡酮和纳洛酮相关的阿片类激动-拮抗剂，能与μ-受体、κ-受体和δ-受体结合。纳布啡对μ-受体呈拮抗作用，对κ-受体呈激动作用。其镇痛作用以κ受体为主［2］，一方面可抑制痛觉敏化，另一方面可间接减缓炎性疼痛。皮下注射纳布啡的止痛作用比喷他佐辛强2倍，较可待因强5倍；鞘内注射等当量的纳布啡和吗啡，前者的抗深部刺激（腹膜刺激）止痛效应仅为后者的1/35［3］。纳布啡对女性的镇痛作用明显强于男性，但机制不明［4］。纳布啡在人体和动物的止痛过程中均存在封顶效应剂量。

纳布啡与其他作用于阿片受体的药物一样存在呼吸抑制作用，但也存在封顶效应。

在人体试验中未发现纳布啡造成心率变化［5］。纳布啡在人体内几乎无血流动力学效应，适用于心功能不全和冠状功能不全的患者。纳布啡可诱发肥大细胞释放组胺，从而引起血管扩张、血压下降。

纳布啡的μ受体拮抗作用可以阻断吗啡的耐受性和依赖性的形成，而并不减弱吗啡的抗伤害作用［6］；在人体中，手术后立即给予纳布啡对抗术中吗啡类药物的残留呼吸抑制作用，常保留止痛作用，不致引起心动过速和高血压，可能是因为纳布啡拮抗了μ-受体作用但κ-受体作用又带来止痛效应。硬膜外注射吗啡麻醉后，静脉使用纳布啡20 mg可逆转吗啡导致的尿潴留［7］。

纳布啡较纯的激动药具有更明显的镇静作用，伴有眩晕、集中力减弱。嗜睡与纳布啡剂量有关，在0.3～0.4 mg/kg时更明显［1］。

纳布啡恶心、呕吐发生率约为5%，低于吗啡和喷他佐辛。对内脏平滑肌的作用比吗啡弱，肠蠕动和胆道压力几乎不变；纳布啡缩瞳作用不明显，有时有口干、视物模糊和冷汗，肌肉注射有时局部疼痛［1］。

纳布啡极少引起精神运动副作用，如激动、幻觉等，依赖和戒断症状很轻微。1989年，WHO专家委员会认为，纳布啡的滥用可能性为低到中等，还不至于需要全球监控。有关其滥用的报道很少，在持续给予纳布啡后再使用纳洛酮会出现戒断综合征，但比吗啡的依赖性要轻。后来偶尔有滥用的报道，包括运动员的误用。根据国际麻管局2018 年报告，在乌兹别克斯坦存在包括纳布啡在内的药物制剂的滥用案例增多。

3 毒理学

纳布啡在犬中的半数致死量为：静脉140 mg/kg、经口1 100 mg/kg、皮下200 mg/kg；在人类（女性）中的最低中毒剂量为静脉0.8 mg/kg。

没有证据表明盐酸钠布啡与肿瘤增加有关［8］。在4种细菌的AMES试验、中国仓鼠卵巢HGPRT试验或姐妹染色单体交换试验中，盐酸钠布啡没有诱变活性。但是，盐酸钠布啡注射液在小鼠淋巴瘤试验中引起突变的频率增加。小鼠骨髓细胞原性微核试验未观察到染色体断裂。

对雄性和雌性大鼠皮下注射56 mg/（kg·d）［330 mg/（m2·d）］，未观察到纳布啡对生育率有影响。大鼠皮下注射100 mg/（m2·d）［590 mg/（m2·d），为MRHD 的6 倍］或家兔静脉注射32 mg/（m2·d）［378 mg/（m2·d），为MRHD的4倍］，未显示发育毒性，包括致畸性或对胎儿的伤害［8］。对交配前的雌性和雄性大鼠以及整个妊娠和哺乳期的雌性大鼠皮下给予纳布啡，或在妊娠的最后三分之一和整个哺乳期皮下给予雌性大鼠纳布啡（剂量为MRHD 的4 倍）可降低新生大鼠的体重和存活率［注：纳布啡人体每日最大推荐剂量（MRHD）为皮下注射160 mg/d，或60 kg 患者给予肌内或静脉注射约100 mg/（m2·d）］。

4 临床研究

4.1 药代动力学

纳布啡口服给药生物利用率低，肌肉及皮下注射起效时间不到15 min，其生物利用度相似，约为80%；静脉注射2～3 min 起效，血浆半衰期为5 h，作用可持续3～6 h。纳布啡脂溶性高，在血浆内与白蛋白的结合率约为25%～40%，纳布啡在肝中经由细胞色素P450代谢为14-羟-7.8二氢去甲吗啡和14-羟-7.8二氢-N-环丁甲基-去甲吗啡再与葡萄糖醛酸结合或直接与葡萄糖醛酸结合，从尿和粪中以原形和结合物的形式排出［1］。随着年龄的增加，纳布啡的血浆清除率降低、t1/2延长；纳布啡能穿过胎盘，少量分布至乳汁中（<1%）。

4.2 有效性及安全性

纳布啡既能改善躯体疼痛，又是对内脏痛特别有效的镇痛剂，同时具有镇静作用。主要适用于各种疼痛治疗，其镇痛强度会因疼痛刺激方式及疼痛程度有所变异［1］，国外研究显示，纳布啡的镇痛效价与吗啡相似，为吗啡的0.7～0.8倍，为喷他佐辛的3倍，为可待因的6倍。纳布啡的镇痛作用有“封顶效应”，当剂量大于0.6 mg/kg 时疼痛的耐受能力不再随着剂量的增加而增高。

纳布啡可用于院前急救，用于烧伤、多发骨折创伤、外科创伤及腹部疼痛等引起的中重度疼痛治疗，使用纳布啡后患者的心率、血压、呼吸等生命体征平稳，可提供有效的疼痛治疗，且很少导致不良反应。纳布啡与局麻药、阿片类药物联用可改善患者的术后疼痛管理，可降低瘙痒、呼吸抑制、恶心等发生率，减少耐受性和依赖性，提高患者的满意度。

5 与其他阿片激动拮抗剂的对比

除了纳布啡，国内市场上常用的阿片激动拮抗剂还包括：布托啡诺、地佐辛、喷他佐辛、丁丙诺啡。激动拮抗剂在共性上纯强效激动阿片类药物镇痛作用强、无器官毒性、无封顶效应，由于其镇痛作用和不良反应均为剂量依赖和受体依赖性，故提倡多模式镇痛，以达到节约用药和减低副作用的效应。

激动拮抗剂具有不同的药理特点，其中喷他佐辛的镇痛效能是吗啡的1/4～1/2，由于术后恶心呕吐发生率高、镇痛作用有限，能部分拮抗其他阿片类药物的作用、能引起心血管不良反应且有致幻作用，因此应用范围很有限。

丁丙诺啡镇痛效能约为吗啡的33 倍，但它除了药动学方面慢起效和长半衰期的特点之外，其呼吸抑制作用发病迟、时间延长并只能被纳洛酮部分逆转；丁丙诺啡能部分激动μ-受体，产生的主观作用（如欣快感）与吗啡相似；若与其他μ-受体激动剂联合使用会产生拮抗作用降低镇痛效果，通常不推荐用于治疗术后疼痛。丁丙诺啡透皮贴有7天镇痛的规格，但一方面起效慢且起效时间难以预测，在用药后12～24 h甚至到72 h 都不见镇痛作用。丁丙诺啡存在一定心脏抑制作用，美国药品注册信息警告，当透皮给予丁丙诺啡每小时40 μg时，出现QT 间期延长，滥用患者有出现胸痛和心肌梗死，研究发现，当丁丙诺啡的高剂量制剂可使用之后，相关死亡率出现了增加。

布托啡诺是κ-受体激动剂，对μ-受体有拮抗或部分激动作用，作用效能是吗啡的5～8倍。血浆半衰期为2～3 h，呼吸抑制有封顶效应。其有别于纳布啡的缺点在于：布托啡诺在心脏病患者中应用能引起心脏指数、左室舒张压及肺动脉压的显著升高（但其心血管效应比喷他佐辛小），此外布托啡诺还能引起急性胆管痉挛，根据文献报道布托啡诺的呼吸抑制作用强于纳布啡。

地佐辛是κ-受体激动剂，对μ-受体有部分拮抗作用，镇痛效能与吗啡相当，呼吸抑制和成瘾的发生率低，不产生烦躁和焦虑感，广泛应用于临床术后镇痛，其有别于纳布啡的缺点在于高血浆蛋白结合率（96%vs 25%～40%），某些药物可能会与之竞争相同的蛋白结合部位而导致地佐辛游离血浆浓度增高，药物效应增强，增加不良反应的风险或严重性。目前缺乏地佐辛药物相互作用的文献，但适用于阿片类镇痛药的相互作用（与阿片类药物存在相互作用导致不良反应增强的药物包括芬太尼、七氟烷、右美托咪定、异丙酚等术中常用药）也可能适用于地佐辛，且由于高蛋白结合率可能导致相关的风险可能会更高。

纳布啡是κ-受体激动剂，对μ-受体呈拮抗作用，镇痛效能与吗啡相当，与吗啡联用可阻断吗啡的耐受性和依赖性，而不减弱吗啡的镇痛作用，内脏镇痛效果好可有效制止胆和肾绞痛（布托啡诺反而会引起胆管痉挛），有镇静作用，有利于病人在手术过程中镇静及术后恢复，无明显的血流动力学效应（喷他佐辛和丁丙诺啡则不适用于冠状功能不全和左、右心室功能不全的病人），恶心呕吐（低于吗啡和喷他佐辛）和皮肤瘙痒发生率低（甚至可用于治疗瘙痒），可逆转吗啡导致的尿潴留，对术后寒战有效率与杜冷丁相近，且与杜冷丁相比不良反应较少，呼吸抑制小而有封顶效应（低于布托啡诺），精神运动副作用小、罕有嗜瘾者、骤然停药戒断症状为中度。

6 前景与展望

根据米内网中国城市公立医院放大版数据，2017年国内城市公立医院麻醉镇痛用药金额为75.54 亿元，较上一年同比增长32%，其中，TOP10药物用药金额为71.92亿元，占全部麻醉镇痛药市场的95%，市场集中度极高。其中，地佐辛独占近60%的市场份额；羟考酮位列第二，占9%；第三位的喷他佐辛占据5%的市场份额。这3 种药物中地佐辛和喷他佐辛均属于激动拮抗剂。激动-拮抗剂是对κ-受体的完全激动剂，而对μ-受体为部分激动或拮抗作用，因此很少引起欣快感、鲜有滥用倾向，在呼吸抑制方面也存在封顶效应，相对于纯激动剂更加安全。激动拮抗剂中除了丁丙诺啡不推荐用于术后镇痛，注射液呈负增长、透皮贴增长率呈断崖式下跌之外，其余品种近年来销售增速很快（见表1），均超过了国内手术量的复合年增长率（9%）。

地佐辛是市场份额最大的激动-拮抗剂，而纳布啡和布托啡诺是近年来增速最快的激动-拮抗剂。

由台湾顺天公司独家开发的塞纳布啡是纳布啡的前药（二纳布啡癸二酸酯），2017 年在台湾地区上市。塞纳布啡经吸收后被酯酶水解为纳布啡发挥镇痛作用，属于阿片类长效缓释新剂型，可提前给药用于治疗术后痛。表2 为常用激动拮抗剂一次给药达峰及持续时间的对比。

以上品种除了塞纳布啡，当采用静脉注射会导致药物血浆浓度峰谷比大，镇痛效应不稳定，对手术后持续疼痛者，需按时间段给药，患者依从性存在问题；若采用持续静脉输注，则可能由于术后镇痛阈值的改变使得恒量输注的效应不易预测；采用患者自控镇痛则起效快、无镇痛盲区、血药浓度相对稳定，用药个体化、患者满意度高，是目前术后镇痛最常用和最理想的方法，但由于属于有创开放性给药，通常用药时长为2～3 d，且由于药物本身的药效学特征并不能满足所有临床需求。短期的术后痛往往会持续3～7 d，若未及时到位镇痛，则可能造成中枢痛觉增敏进而演化为慢性痛。目前国内单剂量镇痛时程可覆盖较长时间的品种有芬太尼透皮贴（72 h）和丁丙诺啡透皮贴（7 d），但芬太尼安全性不及塞纳布啡和纳布啡、滥用风险高，近年来管制逐年趋严；丁丙诺啡透皮贴起效慢且起效时间难以预测，在用药后12～24 h甚至到72 h 都不见镇痛作用，难以用于术后及时镇痛，此二品种近年来销售增长显著放缓。

塞纳布啡可以在保留纳布啡镇痛级别与吗啡相当、内脏镇痛效果好、不抑制心血管系统、呼吸抑制小且存在封顶效应、成瘾风险低、恶心呕吐和皮肤瘙痒发生率低、通过联用可减少其他阿片类药物的使用从而降低相关不良反应而不拮抗其他阿片类药物的镇痛作用等诸多优势的基础上，有效地延长纳布啡的作用时间，可以实现一周只给药一次的长效镇痛，相对纳布啡及其他镇痛药需要一天内数次给药可显著提高患者的依从性，并且是非管制类镇痛药，极具开发潜力。