探讨慢性肾脏病患者血清成纤维细胞生长因子-23水平变化及其与左心室肥厚的相关性

对象与方法

1.对象：选取2017年6月～2018年5月于我院就诊的CKD患者78例，其中男42例，女36例，年龄18～79岁，平均年龄(50.2±12.7)岁。CKD诊断标准：肾脏结构与功能异常，即出现血尿、尿成分异常的现象，影像学检查结果可见异常；伴或不伴肾小球滤过率(GFR)下降，若伴有则下降时间≥3个月[GFR<90 ml·min-1·(1.73 m2)-1][4]。CKD分期标准：1期：存在肾脏损害现象，GFR≥90 ml·min-1·(1.73 m2)-1；2期：存在肾脏损害现象，GFR为60～89 ml·min-1·(1.73 m2)-1；3期：存在肾脏损害现象，GFR为30～59 ml·min-1·(1.73 m2)-1；4期：存在肾脏损害现象，GFR为15～29 ml·min-1·(1.73 m2)-1；5期：存在肾脏衰竭现象，GFR<15 ml·min-1·(1.73 m2)-1[5]。所有患者根据CKD分期标准分为CKD 2～5期组，其中CKD 2期组患者23例，男13例，女10例，年龄32～63岁，平均年龄(47.3±15.2)岁；CKD 3期组患者25例，男14例，女11例，年龄36～61岁，平均年龄(48.4±12.1)岁；CKD 4期组患者19例，男9例，女10例，年龄37～60岁，平均年龄(48.6±11.6)岁；CKD 5期组患者11例，男6例，女5例，年龄38～63岁，平均年龄(50.1±12.4)岁。排除标准：伴严重感染、恶性肿瘤及先天性心脏病患者。纳入同期于我院体检科体检的健康者30例作为对照组，其中男16例，女14例，年龄18～80岁，平均年龄(49.4±12.0)岁。5组受试者的性别、年龄等基线资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经我院伦理委员会审核通过，所有患者均签署知情同意书。

2.方法

(1)一般资料和实验室指标收集：收集所有受试者的性别、年龄、血钙、血磷、PTH、GFR等。

(2)FGF-23水平检测：清晨8∶30前收集所有受试者空腹8 h外周静脉血5 ml，于4 ℃下3 000 r/min离心10 min后取其上清液，于-20 ℃冰箱保存待测。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清FGF-23水平，操作步骤按照ELISA试剂盒说明完成，试剂盒购于CUSABIO公司。

(3)超声心动图检查：由同一医师行超声心动图检查测定所有受试者左心室收缩末内经(LVDs)、左心室舒张末内径(LVDd)、左心室后壁厚度(LVPWT)、室间隔厚度(IVST)，计算左心室质量指数(LVMI)。根据 2016 年《亚洲高血压合并左心室肥厚诊治专家共识》,符合以下其中1项或以上即可诊断LVH：①男性 LVMI≥115 g/m2，女性 LVMI≥95 g/m2；②舒张末期室间隔厚度和(或)左心室后壁厚度男性≥11 mm，女性≥10 mm。

结果

1.5组受试者一般资料和实验室指标比较：对照组、CKD2期、3期、4期、5期组受试者GFR水平依次降低，FGF-23水平依次升高，且各组间指标比较差异均有统计学意义(P<0.01)。CKD 2期、3期、4期、5期组患者血磷、PTH水平明显高于对照组，血钙水平明显低于对照组(P<0.05)。见表1。

2.5组受试者心脏结构指标比较：随着CKD分期增加，4组患者IVST、LVPWT、LVDs、LVM和LVMI水平依次升高，且与对照组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。CKD 5期患者IVST、LVPWT和LVM均明显高于其他4组(P<0.05)。见表2。

3.LVH组与非左心室肥厚(N-LVH)组患者血清FGF-23水平比较：根据LVMI将78例CKD患者分为LVH组(32例)与N-LVH组(46例)，CKD患者LVH发生率为41.03%(32/78)。LVH组患者FGF-23水平[(9.85±0.92)ng/ml]明显高于N-LVH组[(4.68±0.68)ng/ml]，差异有统计学意义(P<0.05)。

4.CKD患者血清FGF-23与LVMI、血钙、血磷、PTH的相关性分析：结果显示，FGF-23与LVMI(r=0.375，P=0.015)、血磷(r=0.261，P=0.038)、PTH(r=0.332，P=0.016)均呈正相关，与血钙无相关性(r=-0.031，P=0.759)。

表1 5组受试者一般资料和实验室指标比较

表2 5组受试者心脏结构指标比较

5.血清FGF-23水平的多因素线性回归分析：结果显示，血磷(t=1.012，P=0.025)、PTH(t=2.647，P=0.013)水平升高是影响FGF-23的独立危险因素。

讨论

随着经济的不断发展和生活方式改变，CKD发病率逐年增加，严重影响患者身心健康。研究表明CKD患者易并发CVD，是CKD患者死亡的主要原因之一，其中LVH是CVD中主要的心脏病变[6]。CKD能增加CVD发生风险，作为CKD常见代谢并发症，血清FGF-23水平升高可降低血清1,25-二羟维生素D(骨化三醇)水平，两者均与CKD进展风险增加密切相关[6]。FGF-23是一种新型调磷因子，能调节机体血磷平衡，且FGF-23在CKD患者中会出现病理性升高，参与CVD的发生发展[7]。本研究结果显示，CKD患者FGF-23水平明显高于对照组，究其原因可能是CKD患者GFR下降，导致Klotho蛋白表达减少，进而使FGF-23排出减少，出现FGF-23抵抗，从而导致FGF-23水平升高。FGF-23主要功能是调节血浆磷酸盐浓度[8]，其作用于肾脏，降低近端小管中的磷酸钠协同转运蛋白(NPT2)的表达，也增加了磷酸盐的排泄[9]。FGF-23还可抑制1-α-羟化酶，降低其激活维生素D的能力，从而影响钙吸收[10]。因此，FGF-23升高及其引发的骨化三醇缺乏会导致CKD的不良后果，但其潜在的分子机制尚未完全清楚。

本研究结果显示CKD患者LVH发生率为41.03%(32/78)，LVH组患者FGF-23表达水平明显高于N-LVH组，且FGF-23水平与LVMI呈正相关，说明CKD患者FGF-23与LVH密切相关，其原因可能是CKD患者心脏表达Klotho蛋白减少，FGF-23可直接作用于心肌引起LVH，从而导致心血管事件的发生；也可能与炎性因子、肾脏血管紧张素转化酶Ⅱ表达抑制有关。因此，我们推测血浆FGF-23有望成为CKD患者CVD的治疗靶点。

本研究Pearson相关分析结果显示，FGF-23与血磷水平呈正相关，多元逐步线性回归分析结果发现血磷水平升高是影响FGF-23的独立危险因素。有学者研究认为FGF-23表达水平异常早于血磷升高[16]。血磷会对骨细胞产生刺激，促进其分泌FGF-23，从而抑制近端肾小球细胞钠-磷协同转运蛋白的表达，产生负反馈调节，抑制血磷重吸收，这在一定程度上降低了血磷水平，维持机体内血磷平衡。本研究结果显示FGF-23与PTH呈正相关，多元逐步线性回归分析结果发现PTH水平升高是影响FGF-23的独立危险因素。FGF-23主要来源于机体骨骼系统，PTH对成骨细胞起活化作用，促进FGF-23活性增加。也有研究表明PTH不能对骨骼中FGF-23合成产生影响，可能通过钙磷代谢间接调节FGF-23水平。PTH对FGF-23的直接和间接调节功能还需进一步研究。

综上所述，CKD患者FGF-23表达水平升高，且与LVH、血磷、PTH密切相关，临床上可通过早期干预提高FGF-23表达水平，改善CKD患者预后，从而达到提高患者生存率和生存质量的目的。