个体化预测慢性阻塞性肺疾病合并肺癌的列线图模型的建立

虞玉兰，叶永青，林承奎，赵祥玲

(安徽医科大学附属六安医院 六安市人民医院呼吸内科，安徽 六安 237005)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是常见的以持续气流受限为特征的慢性炎症性疾病，主要累及肺脏，病情呈进行性进展，伴肺和气道对有害气体或颗粒导致的慢性炎症反应增加，临床表现为咳嗽、呼吸困难、肺功能减弱等[1]。我国COPD的发病率高达9.9%，且呈持续上升趋势，急性发作或病情严重时死亡率较高[2]。肺癌作为一种常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在我国居首位，每年因肺癌死亡人数高达数10万，对公共健康和生命安全造成了严重的损害[3]。COPD与肺癌密切相关，发病机制和危险因素重叠，形成共同致病因子、炎症细胞和介质高度融合网络，同时两者病情和进展相互影响，COPD伴肺癌预后差，肺癌是COPD的常见死因，而COPD的慢性炎症反应可损伤肺泡上皮、血管内皮细胞，造成异常增生和修复，体细胞突变，易导致肺癌发生。庞丽坤[4]报道，COPD病史及有家族史的人群发生肺癌的风险显著增加，两者给社会和家庭带来了沉重的医疗负担。由于COPD合并肺癌的病因机制尚不清楚，且肺癌的临床症状与COPD相似，缺乏特异性，目前临床的准确诊断和相应防治措施的制订均存在较大困难。本研究旨在探讨COPD合并肺癌的危险因素和风险列线图模型的建立，以期为临床强化诊断效能和采取相应预防措施提供参考依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2018年1月1日至2019年12月31日在安徽医科大学附属六安医院呼吸内科就诊的113例COPD患者的临床资料，年龄54～87岁，平均(72±16)岁，根据是否合并肺癌分为COPD合并肺癌组(n=39)和单纯COPD组(n=74)。纳入标准：①年龄≥18岁；②临床资料完整；③符合国家卫生和计划生育委员会(原卫生部)2011年发布的COPD诊断标准[5]；④病理组织学检查确诊肺癌[6]。排除标准：①既往患有除肺癌外的其他恶性肿瘤者；②有家族遗传肿瘤史者；③拒绝配合检查和随访者；④有认知功能和沟通障碍者；⑤合并肺结核等其他肺功能异常疾病者；⑥预估生存年限<1个月者。本研究经安徽医科大学附属六安医院医学伦理委员会批准，患者及家属均签署知情同意书。

1.2方法 通过医院信息系统调取所有COPD患者的临床资料，包括性别、年龄、体质指数、COPD年限、吸烟指数、酗酒史、家族性COPD史、声音嘶哑、消瘦、咯血及持续性胸痛。吸烟指数=每天吸烟支数×吸烟年数[7]。

1.3统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。采用Logistic回归方程筛选危险因素，将危险因素引入R(R3.5.3)软件，应用rms程序包建立列线图预测模型，并通过caret程序包使用Bootstrap 内部验证法对该模型进行验证，采用rms程序包计算一致性指数(C-index)。采用ROCR及rms程序包绘制受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC曲线)。

2 结 果

2.1两组临床资料单因素分析 两组体质指数、COPD年限、酗酒史、家族性COPD史、声音嘶哑及消瘦比例比较差异无统计学意义(P>0.05)，COPD合并肺癌组男性、年龄≥65岁、吸烟指数≥600支/年、咯血及持续性胸痛比例高于单纯COPD组(P<0.05)，见表1。

表1 两组COPD患者临床资料单因素分析 [例(%)]

2.2多因素Logistic回归分析 以肺癌发生与否为因变量，将COPD合并肺癌组和单纯COPD组单因素分析中有统计学意义的5项指标[性别(男性=1，女性=0)、年龄(≥65岁=1，<65岁=0)、吸烟指数(≥600支/年=1，<600支/年=0)、咯血(是=1，否=0)、持续性胸痛(是=1，否=0)]作为自变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示，男性、吸烟指数≥600支/年、咯血及持续性胸痛是COPD合并肺癌的危险因素(P<0.05)，见表2。

表2 多因素Logistic回归分析结果

2.3预测COPD合并肺癌的列线图风险模型的建立 基于男性、年龄≥65岁、吸烟指数≥600支/年、咯血及持续性胸痛5项危险因素，建立预测COPD合并肺癌的列线图模型，见图1。对该模型进行验证，预测值与实测值基本一致，说明本列线图预测模型具有较好的预测能力；使用Bootstrap内部验证法对该模型进行验证，C-index高达0.775(95%CI0.735～0.816)，说明本列线图模型具有良好的精准度和区分度，见图2。模型ROC曲线下面积为0.850，见图3。

COPD：慢性阻塞性肺疾病

COPD：慢性阻塞性肺疾病

COPD：慢性阻塞性肺疾病；ROC:受试者工作特征曲线

3 讨 论

COPD和肺癌是临床常见病，其中肺癌的致死率极高，对患者的经济和生命安全造成巨大的威胁[8]。国内外均报道，COPD合并肺癌发生率较高[9-10]，可能与COPD长期慢性炎症反应所致肺泡上皮细胞损伤引起的异常增生和修复有关，且COPD和肺癌为同源性疾病，但具体发病机制和诱发过程尚未完全查明，故肺癌的预防和临床诊断逐渐成为呼吸科医师关注的焦点[11]。相关报道显示，COPD合并肺癌的危险因素较多[12-13]，本研究根据既往研究报道的危险因素，通过调取COPD患者的临床资料筛选出COPD合并肺癌的独立危险因素。

随着年龄的增长，脏器功能和免疫力逐渐下降，肺泡巨噬系统功能减退，抑癌基因表达沉默或下调[14]。本研究中，年龄≥65岁是COPD合并肺癌的危险因素，老年患者吸烟指数和COPD的损害程度往往更大，呼吸道组织退行性变化，合并危险因素较多，更易合并肺癌。COPD合并肺癌的发生率高达52.70%(39/74)，说明COPD患者是发生肺癌的高危人群。张勃等[15]报道显示，吸烟COPD患者罹患肺癌的风险较高。本研究中，COPD合并肺癌组男性、吸烟指数≥600支/年的COPD患者肺癌的发生率显著高于单纯COPD组。吸烟人群中男性较多，吸烟时支气管上皮纤毛变短，导致局部抵抗力下降，肺泡吞噬细胞的吞噬、灭菌功能削弱，导致感染性增强，且烟草中含有大量的焦油、亚硝胺等致癌物质，更易诱发癌症。同时，吸烟兴奋副交感神经，导致支气管痉挛，使气道阻力增加，加重COPD症状，持续炎症性损伤会造成肺上皮细胞过度增生，更易促发癌变。戒烟可逆转部分短期肺部炎症，减少肺细胞黏液的产生，同时可重新生成新的肺部纤毛，从而更好地清除黏液分泌物，改善上皮细胞过度增生[16]。COPD和肺癌的临床特征不易区分，不典型肺癌症状常被COPD掩盖，临床确诊肺癌时多为中晚期，患者生命质量较低[17]。本研究显示，COPD合并肺癌患者出现咯血和持续性胸痛的比例显著高于单纯COPD患者，其原因可能是肺血管组织供血丰富，肺癌侵蚀周围肺组织和毛细血管引起患者痰中带血，肿瘤继续生长侵犯大血管和支气管，可发生局部坏死或血管炎，引起血管破坏，导致大咯血现象，故COPD合并肺癌较单纯COPD的出血率更高。胸痛也是肺癌患者常见的临床表现，当肿瘤侵犯肋骨、脊柱时，患者可出现定点压痛；当肋间神经受累时，可在受压迫神经走行区域出现胸痛，而未分化癌早期就发生纵隔淋巴结转移患者的胸骨后深部持续疼痛[18]，严重影响其生活及生存质量，故发生咯血和持续性胸痛的患者应定期检查胸部X线片或胸部CT，若肺部CT软组织肿块经抗生素治疗后仍无好转且常规检查难以确诊时，可考虑行B超或CT引导下肿块穿刺术予以进一步诊断[19]，做到早发现、早治疗，开展多学科合作的治疗模式，是提高肺癌患者预后和生存质量的关键。

列线图又称Nomogram图，是在多因素回归分析基础上整合多项预测指标，并在同一平面带刻度线段绘制的图形[20]。本研究将筛选的5项独立危险因素进行整合，建立COPD合并肺癌的列线图模型，经校准曲线图验证，预测值同实际发生率基本一致，且C-index高达0.775(95%CI0.735～0.816)，由于C-index越趋近于1表示区分度越好，故证明此次列线图在预测操作系统中具有良好的准确性和区分度。列线图将回归数据转化为可视化的图形，对每个影响因素的每个取值水平进行赋分，即男性为70分、年龄≥65岁为87分、吸烟指数≥600支/年为67分、咯血为100分及持续性胸痛为98分，女性、年龄<65岁等非危险指标均为0分，使用者可将患者各项指标评分求和得出总分，并在总分轴上找到分值点，再向下对风险轴做垂直线即可得出预测概率，临床工作者可以此模型对COPD合并肺癌的发生率进行个体化预测，以加强对可控因素的管理[21]。通过对列线图模型的研究发现，临床工作中应重视对COPD患者尤其是老年患者的戒烟宣教，以降低其危险因素评分；此外，应高度重视咯血和持续性胸痛COPD患者，需尽早进行全面影像学检查、监测生命体征，并结合肺癌相关诊断证据，防止因误诊、漏诊导致的病情延误。但本研究样本量有限，且样本来源局限，故有待大样本、多中心的研究，以进一步探索更全面、更准确的风险预测模型。

综上所述，男性、年龄≥65岁、吸烟指数≥600支/年、咯血及持续性胸痛均是COPD合并肺癌的危险因素，相关列线图预测模型的建立有利于筛查高风险患者，对临床诊断和制订肺癌的相应防治措施具有指导意义，能够最大限度地降低COPD患者的肺癌发生率。