药物制剂元素杂质研究*

贺 彦，徐娟娟，王有娣

(中山大学新华学院药学院，广东 广州 510520)

根据国发[2012]5号《国务院关于印发国家药品安全“十二五”规划的通知》文件指出，药品安全是重大的民生和公共安全问题，事关人民群众身体健康和社会和谐稳定[1]。药品作为预防、治疗、诊断人的疾病的物质，包括化学原料药及其制剂、中药材、抗生素、生化药品、疫苗、血液制品等，其安全性关系到使用过程中或使用后不良反应情况的发生程度。近年来，药品质量安全事件层出不穷，如喜炎平事件、“齐二药”事件、欣弗事件、甲氨蝶呤事件、缬沙坦事件、长春长生疫苗事件等，这些药品安全事件波及面广、影响力大，也深刻反映出我国药品安全的现状：一方面我国药品监管体系仍存在诸多漏洞，如药品生产监管体制较陈旧[2]，药品上市后再评价制度不完善等[3]；另一方面，随着高新科技及医药研究水平的快速提高，药品多样性不断发展，这对药品质量安全管理带来了潜在的威胁；而人口老龄化也使得人类对药品的需求不断加大，人民群众对药品不再停留在单一的关注有效性，而是对安全性的关注逐渐提高。

药物制剂组成复杂，包括原料药、辅料、催化剂等，组成各组分的无机元素种类杂多，一部分直接或间接参与人体的各种生理生化过程从而影响药品活性，如钙、镁、钠、钾、锌、铁等[4]；另一部分对药效无益甚至会产生毒性反应影响药品质量，即为元素杂质。国际人用药物注册技术协调会议(International Conference of Harmonization，ICH)于2014年12月发布Q3D元素杂质指南，并于2019年3月进行了最新修订[5]，该指南对元素杂质的分类、风险、浓度限度等进行了详细评估，旨在为新药制剂和其赋形剂中的元素杂质的定性和定量控制提供指导方针，并为元素杂质建立了允许日暴露量(Permitted Daily Exposure，PDE)[5]。本文总结了与药品质量安全紧密相关的元素杂质在化学元素周期表中的分布，分析了这些元素杂质在药物制剂中的引入途径及限度要求，列举了部分元素杂质在不同形态的同一元素与人体健康的关系，旨在为药物制剂中元素杂质的监测和药品质量控制提供科学指导。

1 药物制剂元素杂质分类

药物制剂的元素杂质包括各组分中可能引入的部分人体必需的微量元素以及部分尚未发现存在于人体内的金属元素，如镉、汞、铅、鈀等。与生命体有关的金属元素仅有十几种，在生物体内相对含量较低，属于“微量元素”，如锰、钴、铜、镍、铬等，这些元素在化学元素周期表中呈规律分布，主要是第三、四周期的碱金属、碱土金属和第四周期过渡金属[4]。人体必需的微量元素在正常体内都有其规定的相对含量，如铬与葡萄糖代谢及胰岛素分泌有关，在一般成年人体内约含6 mg[6]，钴是维生素B12的中心金属离子并参与多种酶的催化过程，在一般成年人体内约含1.1～1.5 mg[7]；而对于人体尚未发现的金属元素，一旦进入体内，即使在极微量的情况下也能通过配位键与氨基酸或蛋白酶等紧密结合，从而影响生命体的正常生理过程。

根据元素对人体的毒性大小及在药物制剂中出现的可能性，ICH Q3D将元素杂质分为三类[5]。第一类，对人体毒性较大，在所有给药途径中都必须进行检测并限制使用；第二类，包括2A类和2B类，2A类在药物制剂中出现的概率较高，在所有给药途径中均须进行检测，2B类在药物制剂中出现的概率较低，故无需检测，若在原料药、辅料等生产过程有意添加则需检测；第三类，口服给药对人体毒性较低，只需对注射给药及吸入给药途径中进行检测。由于药物制剂在原料药、生产等过程引入过量或有毒形态的元素杂质，均会对生命体产生重大影响，故为保证药品质量安全，须控制药物制剂中元素杂质的控制阈值为该元素PDE的30%[8]。

2 各类元素杂质在化学元素周期表的分布及引入途径

化学元素周期表目前包括118种化学元素[9]，根据原子序数由小到大排列成表，共有7个横行为7个周期，有18个纵列为18个族，每种元素均有其独特的结构组成及理化性质[10]，同一族中元素性质相似，包括碱金属元素、碱土金属元素、过渡元素、主族金属元素、类金属元素、非金属元素、卤素及稀有气体。

元素杂质在化学元素周期表中主要分布于第四、五、六周期的过渡元素、主族金属元素、类金属元素和非金属元素，另有少部分碱金属元素、碱土金属元素。

2.1 过渡元素

过渡元素的原子半径较大，具有可变的氧化态和较好的配位性能[11]，可以多样的配位形式与人体内的酶或蛋白质结合影响生理过程。ICH Q3D将16种过渡元素定为元素杂质[5]，其中位于第三过渡系的元素杂质由于原子半径更大，离子性降低而不易代谢，易在体内蓄积[4]，毒性更大，如镉、汞对人体有剧毒，可造成肾脏、生殖系统等损伤，为第一类元素杂质；而位于第一过渡系的钒、铬、钴、镍、铜、钼是人体必需的微量元素，但由于其不同的存在形态或含量对人体产生的影响不同，亦归属为元素杂质。过渡元素杂质引入药物制剂的途径及在不同给药途径的允许日暴露量(PDE)见表1。

表1 过渡元素杂质的引入途径及在不同给药途径的允许日暴露量(PDE)[8,12]Table 1 Introduction way of transition elements as impurities and their permitted daily exposure(PDE) in different routes of administration

2.2 主族金属元素

ICH Q3D将1种碱金属(锂)、1种碱土金属(钡)及另外3种主族金属元素(锡、铊、铅)定为元素杂质，其中锡也是人体必需的微量元素。铅是一种对人体毒性极大的元素，可损害神经、消化和心血管等多个系统[13]，为第一类元素杂质。主族金属元素杂质引入药物制剂的途径及在不同给药途径的允许日暴露量(PDE)见表2。

表2 主族金属元素杂质的引入途径及在不同给药途径的允许日暴露量(PDE)[8,12]Table 2 Introduction way of main group metals elements as impurities and their permitted daily exposure(PDE) in different routes of administration

2.3 类金属元素

砷(As)：位于化学元素周期表中第33位，ⅤA族元素，砷是人体必需的微量元素，但由于砷在体内会蓄积，过量的砷会引发心血管系统疾病或癌症等[14]，因此将砷定为第一类元素杂质，可能通过辅料(如磷酸氢二钾、甘露醇、聚乙二醇)、生产设备(如聚丙烯瓶、硅胶灌装管、玻璃器具)、密闭容器(如西林瓶、胶塞)等引入药物制剂[12]，ICH Q3D指出砷在不同给药途径中允许日暴露量(PDE)分别为：口服给药为15 μg/天，注射给药为15 μg/天，吸入给药为2 μg/天。

锑(Sb)：位于化学元素周期表中第51位，ⅤA族元素，其口服毒性较低，为第三类元素杂质，其可能引入药物制剂的途径与砷相似，ICH Q3D指出锑在不同给药途径中允许日暴露量(PDE)分别为：口服给药为1200 μg/天，注射给药为90 μg/天，吸入给药为20 μg/天。

2.4 非金属元素

硒(Se)：位于化学元素周期表中第34位，ⅥA族元素，是人体必需的营养元素之一，但若超过营养规定的水平就会造成中毒。其在药品中出现的可能性较低，为2B类元素杂质，可能在原料药、辅料等生产过程引入药物制剂，ICH Q3D指出硒在不同给药途径中允许日暴露量(PDE)分别为：口服给药为150 μg/天，注射给药为80 μg/天，吸入给药为130 μg/天。

3 元素杂质分析及控制讨论

药品质量不仅与元素杂质的总量有关，也与元素杂质的存在形态有关[15]，即同一元素在不同的价态或不同的分子组成形态时，其有效性或毒性不同，这主要由于化学元素周期表中各个元素的电子层排列方式不同影响稳定性造成。例如，钒是人体必需的微量元素，金属钒的毒性极低，但无机钒化合物却具有较高毒性，并且五价钒化合物的毒性远远大于三价钒化合物[16]；铅是一种有剧毒的重金属元素，其毒性大小与化学形态的关系表现为：毒性大小烷基铅化合物>无机铅化合物>金属铅[15]，烷基铅化合物中毒一般是急性中毒，严重影响神经系统并可能导致死亡；汞的毒性大小与化学形态的关系表现为：毒性大小有机汞化合物>无机汞化合物>单质汞，有机汞化合物能造成人体神经系统和血液系统的永久性损失，但有机汞化合物极少在药物中出现，无机汞化合物主要通过二价汞离子与含硫氨基酸配位结合导致蛋白质变性而影响人体生理过程，故在元素杂质检测时一般根据Hg2+来测定[17]。所以，研究元素杂质的存在形态对药品质量监控同样重要。

目前测定元素杂质最常用的手段为利用电感耦合等离子体-质谱法(ICP-MS)或电感耦合等离子体原子发射光谱法(ICP-AES)来检测多种元素杂质[18]，利用原子吸收光谱法(AAS)来检测单一的元素杂质[19]。我国于2017年6月批准加入ICH[20]，国家药品监督管理部门与国际接轨，发布了《已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求(征求意见稿)》， 其中明确提出要求按照ICH Q3D的规定对原料药、生产设备等可能引入的元素杂质进行控制和评估[21]。国家药典委员会在“《中国药典》2020年版四部通则征求意见稿(第三批)”中的元素杂质限度和测定指导原则章节[17]，指出按照ICH Q3D对化学药品中的元素杂质进行限度控制并明确规定了适用范围，提供了元素杂质限度的确认方法及控制办法等。

以ICH Q3D为监管指南和标准，严格监测和控制元素杂质在药物制剂中的总量，根据元素杂质不同存在形态对药品质量的影响制定合理的评估方案，分析元素杂质可能引入的途径来制定控制策略，如调整相关生产工艺、选择合适的容器设备等，以确保元素杂质水平控制符合限度要求，为药品质量监管提供有力保障。