何首乌及其制剂致药物性肝损伤系统性回顾研究*

常乙玲，李 娜

（江苏省泰州市人民医院，江苏 泰州 225300）

何首乌是常见且易得的中药，其保健作用也被广泛认可，但近年来因服用何首乌及其制剂致药物性肝损伤（PMP-DILI）病例［1-2］偶有报道，且相关病例报道［3-5］数量也在日益增多。引起的肝损伤大多可逆，但也可引发肝功能衰竭，需肝移植治疗，甚至造成死亡［6］。为深入了解PMP-DILI的规律、影响因素、临床特征和损伤机制，本研究中通过对相关文献报道的病例进行系统性回顾分析，并系统评价PMP-DILI的因果关系，以期为何首乌及其制剂临床合理应用提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入标准与排除标准

纳入标准：药物性肝损伤，且发病前有何首乌及其制剂服用史；患者基本情况、服用何首乌情况、发病及预后等临床资料完整；病例个案报道，病例系列研究。

排除标准：致病药物为非何首乌及其制剂或不能区分开；使用何首乌治疗其他原因引起的肝损伤；重复发表的文献；综述、评述文章及文献回顾病例分析；数据指标缺失或不全；无法获得全文的文献；非中、英文。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、Embase、中国知网、万方、维普数据库，搜集有关PMP-DILI病例的个案报道和系列研究，检索时限均为自建库至2019年7月31日。同时，手工检索灰色文献，并追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关研究资料。在PubMed和Embase数据库中的检索关键词为：“Polygonummultiflorum”OR “Shou Wu”AND “drug induced liver injury”OR “herbal induced liver injury”OR “drug hepatitis”OR “hepatotoxicity”；在中国知网、万方和维普数据库中的检索关键词为：“何首乌”“何首乌制剂”“药物性肝损伤”“药物性肝损害”“药物性肝炎”“肝毒性”。

1.3 文献筛选与资料提取

运用Note Express和CNKI E-study文献管理软件对检索结果进行汇总分析，由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。资料提取内容包括纳入研究的基本信息（包括研究题目、研究类型、第一作者、发表期刊、发表时间等），研究对象的基本特征、用药情况、症状、预后等，所关注的结局指标和结果测量数据。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0统计学软件进行分析。连续性变量使用均数±标准差（X±s）和中位数、范围表示，分类变量使用频数或百分数表示。根据患者发病时间长短进行亚组分析。连续性变量使用参数检验或非参数检验，分类变量使用 χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

共检索获得相关文献1307篇（包括中文文献1193篇、英文文献114篇），经逐层筛选，最终得93篇（中文86篇、英文7篇）。包括病例个案报道63篇（涉及82例患者），病例系列研究30篇（涉及855例患者）。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 病例个案报道分析结果

2.2.1 基本情况

病例报道中涉及82例患者，其中女40例（48.78%），男 42 例 （51.22% ）；年 龄 8～78 岁 ，平 均 （40.77±13.97）岁，31 ～ 60 岁占比最大（64.64% ）；肝病家族史 4 例（4.88%）；再激发现象 22 例（26.83%），其中发生3次及以上9例（10.98%）。详见表1。

图1 文献筛选流程及结果

63篇病例报道包括中文文献58篇，涉及77例患者；英文文献5篇，报道分别来自中国、哥伦比亚、韩国、澳大利亚、意大利，其中外籍患者3例，分别为哥伦比亚籍、韩国籍和意大利籍。相关报道于2000年开始快速增长，最早报道［7］可追溯至1988年，该文献中的病例发病时间为1986年。同时，检索的文献报道患者发病最早为1972 年［8］。

2.2.2 何首乌服用原因及用药情况

服用原因：79例明确阐述服用原因，另有3例原因不详。79例明确用药原因的患者中，因治疗白发脱发47例；用于保健13例；用于治疗白癜风、前列腺疾病、头晕、便秘、颈椎病各2例；用于治疗神经衰弱、反复全身荨麻疹、不孕、过敏性鼻炎、轻型高血压、慢性肾小球肾炎、高脂血症、右侧肢体活动不利、失眠各1例。

用药行为：65例可明确用药行为的患者中，使用自制偏方或自行购买药品服用40例；有医师处方25例。另有不明确17例。

何首乌制剂炮制方式：服用制首乌42例，服用生首乌27例，服用药物同时含有制首乌和生首乌1例，另有12例服用类型不详。

表1 病例个案报道中的患者基本情况（n＝82）

用药剂量：根据《中国药典（一部）》推荐的何首乌和制何首乌规定日用量，26例（31.71%）超量服用，22例（26.83% ）服用量在推荐范围内，34 例（41.46% ）用量不详。

用药时间：≤7 d 15 例（18.29% ），7～15 d 12 例（14.63% ），16 ～30 d 26 例（31.71% ），31～60 d 20 例（24.39%），＞60 d 9 例（10.98%）。

2.2.3 发病及转归情况

入院症状：82例患者中，有2例未住院治疗。排名前5的临床症状包括皮肤和巩膜黄染［70例次（87.50%）］，其次为尿黄、尿色加深［52 例次（65.00%）］，乏力［50 例次（62.50%）］，纳差［42 例次（52.50%）］，恶心呕吐［29 例次（36.25%）］，详见图 2。

图2 何首乌致药物性肝损伤患者入院症状分布

实验室检查结果：74例患者的丙氨酸氨基转移酶（ALT）有不同程度上升，另6例不详，2例正常；66例天门冬氨酸氨基转移酶（AST）均有不同程度上升，另16例不详；36例碱性磷酸酶（ALP）均有不同程度上升，另1例正常，45例不详；46例谷氨酸转肽酶（GGT）有不同程度上升，2例正常，34例不详；64例总胆红素（TBil）上升，3例正常，15例不详；60例直接胆红素（DBil）上升，1例正常，21例不详。详见表2。

表2 患者实验室检查结果

肝损伤分型：根据国际医学组织理事会（CIOMS）的前3种DILI的判断标准，36例患者可计算R值，平均R值为7.00±6.06；31例患者可划分肝损伤分型，其中18 例（58.06%）为肝细胞损伤型，6 例（19.35%）为胆汁淤积型，7例（22.58%）为混合型。5例患者虽可计算R值，但不符合肝损伤分型。

住院时长及转归：82例患者中，仅有2例未住院治疗。其中，1例停止服用何首乌药品后即恢复正常，1例患者接受在家药物治疗52 d后痊愈。80例患者住院时间为 9 ～ 195 d，平均（33.31±26.98）d；10 例未明确说明住院治疗时间。经过停药并进行保肝治疗后，55例治愈，23例好转（其中，15例报道进行了随访复查，13例治愈，1例好转继续治疗，另有1例未标明）；1例无明显好转，但转归不明，3例未报道转归情况。

2.2.4 发病影响因素分析

限于病例个案报道的内容及数据类型，已有文献暂无法实现肝损伤的危害程度及预后效果的影响因素分析，将发病时长作为因变量。结果显示，性别、年龄、肝病史、用药行为、何首乌炮制方式、用药剂量等因素对发病时长无显著影响，但再激发患者的发病时长为（20.50±22.06）d，短于首发病例的（43.67 ±36.57）d，差异有显著性（P＜0.05）。详见表 3。

表3 不同影响因素对药物性肝损伤发病时长的影响

2.3 病例系列研究分析结果

2.3.1 基本情况

共纳入30篇（包括中文文献28篇、英文文献2篇）病例系列研究，发表年限从2000年至2020年2月5日，且主要集中在2010年及以后（24篇）。仅有1篇病例系列研究（25例病例）来自韩国，其余病例研究均来自我国。

共纳入患者 855 例，女 443 例（51.81% ）［95%CI（46.10% ，58.73% ）］，男 412 例 （48.19% ）［95%CI（41.27% ，53.90% ）］；年龄 15～86 岁，主要集中在30～60岁；有10篇文献涉及再激发235例，其中再激发73例。

2.3.2 何首乌服用原因及用药情况

服用原因：20篇病例系列研究文献中的538例患者服用何首乌的原因可查，主要用于治疗白发脱发（297 例）、保健（81 例）、心血管疾病（高血压、冠心病、高血脂，共26例）、便秘（18例），其他还有失眠、骨质增生、腰酸痛、白癜风、皮肤病、消化系统疾病、更年期综合征等，116 例）。

用药时间：主要集中在7～90 d，与大多数报道的结论一致。从服用何首乌到发病时间为1～300 d。

2.3.3 发病情况及转归

入院症状：30篇系列研究中，28篇（690例）报道了患者的临床症状。其中，乏力 473例（68.55%），黄疸360 例（52.17%），纳差 223 例（32.32%），食欲减退 188 例（27.25%）和恶心呕吐 186 例（26.96%），均为最常见的临床表现。详见图3。

图3 病例系列研究中的患者入院临床表现

肝损伤分型：736例患者能确定临床分型，其中肝细胞损伤型为最常见的DILI类型（73.10%），胆汁淤积型（8.15%），混合型（18.75%）。另有 1 例患者无法确定分型，118例患者未报道分型。

预后和转归：明确报道转归情况的病例680例，其中，痊愈 620 例（91.18%），明显好转 27 例（3.97%），未愈（无效或加重）5 例（0.74% ），死亡 9 例（1.32% ），转为慢性药物性肝损伤16例，肝硬化1例，行肝移植手术2例；175例未标明转归情况。

3 讨论

3.1 DILI患者特征具有一定共性

纳入的93项研究涉及937例患者，男女比例为1∶1.06（454／483），无明显差异；年龄 30～60 岁。服用何首乌及其制剂的前3位原因是治疗白发脱发、保健和治疗心血管疾病；从服用到发病时间最短的为1 h，最长的为20 年［9］；发病时间主要集中在 7 ～90 d。结果显示，性别、年龄、是否自行用药、有无肝病史、是否过量服用、首乌炮制类型等不同组间的发病时间无明显差异，部分文献的研究者认为不合理盲目用药［10］、超剂量［11-12］、年龄、炮制方式［10］等是影响肝损伤发病时间及程度的主要原因，究其原因，可能由于病例数量有限、用药信息部分缺失、药物用法剂量不够完善，不排除其转归与药物用量及配伍相关［13］。虽统计结果无意义，但也应给予相应重视。再激发肝损伤发生的时间更短［14］，通常发生在再用药后几天或几周内，但有时发生在再激发后的数个小时内［15］。本研究中再激发组的发病时间 ［（20.50 ±22.06）d］明显短于初次的肝损伤组［（43.67 ±36.57）d］，平均缩短了23.17 d。但值得注意的是，报道的再激发患者占可判断病例的 29.97% （95 ／317）。可见，初次给药出现DILI的患者再次服用何首乌时有较大概率复发，可能是患者对再激发的危害无充分认识，且医师并未给予提示。因此，为避免再激发病例的发生，医师应避免再给予何首乌类药物并对患者进行再激发可能性的解释和规劝；同时，也要提高对再激发DILI的识别能力，避免严重和（或）致命的再激发病例发生［14］。

3.2 DILI临床表现较集中，预后多可逆

结果显示，临床表现无特异性，黄疸、纳差、乏力、恶性呕吐为最常见的临床症状；肝细胞损伤型为常见的PMP-DILI类型，其次是混合型肝损伤，胆汁淤积型最少；生化指标中以ALT升高较显著，大部分患者ALP与GGT明显升高，伴有TBil上升，提示肝损伤患者普遍有不同程度的胆汁淤积、肝细胞损伤［9］。PMP-DILI具一定可逆性，治愈率高［12］，患者肝损伤入院后应立即停用何首乌，并以卧床休息、补充热量、给予护肝、退黄、降酶等综合治疗，患者临床症状及体征消失普遍较快，预后良好，绝大多数患者可痊愈［16］。但相关报道中仍有9例死亡，应引起重视。

3.3 纳入研究的文献量、质均存在不足

限于研究的精力和资源可获得性，通过主题词检索式的方法进行文献检索，不可避免地会遗漏部分研究文献。同时，个别文献最终未能获得全文，故无法判断是否可纳入。检索到及纳入研究的文献多为个案报道或小样本回顾性描述性研究，无前瞻性队列研究，目前关于何首乌及其制剂造成药物性肝损伤的发生率等流行病学统计分析尚缺失。因此，需纳入大样本、多中心的前瞻性研究来进一步分析何首乌肝毒性的因果关系［17］。从研究和报道的数据完整性来看，个别研究对于患者服药类型、时长、剂量、症状、生化指标、临床分型、严重程度、预后等描述不清，或缺失部分内容，导致进行无法全面进行有效分组或影响因素分析［18］。RUCAM因果关系评分评价在病例诊断中应用或报道较少，仅26.67%（8／30）病例系列研究报道应用了该方法，而其他多为通过排除法及追溯有何首乌服用史来诊断为PMP-DILI，因果关联性有待进一步证明。文献发表可能存在偏倚，病例个案报道研究中几乎无死亡或引起严重后果的患者，病例系列研究中以治疗效果好的医疗机构或团队发表的更多。以上情况可能对系统分析的质量产生不良影响，且无法达到预期研究目标。

3.4 对策与建议

目前，PMP-DILI的确切发病机制尚不十分清楚，可能与遗传性肝脏代谢酶缺陷、代谢产生的肝毒性物质及过敏体质有关［19］。因此，需进一步开展大样本、高质量的前瞻性队列研究、毒理学研究明晰发病机制、剂量反应关系、毒性成分、发病特点和危险因素等，为预防和治疗何首乌及其制剂致PMP-DILI提供科学依据。

虽然何首乌致肝损害机制目前尚未明确，但通过重视与提高警觉，可有效减少肝损伤的发生及避免严重不良反应的发生、发展。一是重视再激发的可能性及危害性，目前再激发患者占比较大，发病也较急，在诊疗过程中，医师应告诫患者，提示再激发的可能性较大，避免再次服用；同时，在开具何首乌类药物处方时要仔细询问是否服用过、有无肝功能异常等，对发生过肝损伤的患者尽量避免用何首乌及其制剂［20］。二是做好中药安全性舆论引导和用药安全知识的宣贯，纠正公众关于中药“纯天然、无不良反应”的片面认知，避免误用、滥用，扭转盲目用药行为，鼓励在正规的专业医师或药师的指导下选择药物，且遵从医嘱，不滥用、不超量，合理服用药物，同时加强肝损伤的前兆症状告知，出现不良反应症状要引起高度重视，及时停药就医，将药品不良反应的风险降到最低［12］。三是要注重用药后不良反应监测，何首乌致肝毒性反应有一定潜伏期，对长时间使用何首乌及其制剂的患者应定期复查肝功能，且临床医师应嘱患者及时关注自身变化，以便及时发现肝损伤，早发现，早治疗［14，20］。