抗凝在脓毒症休克治疗中的疗效观察

唐铭　张晓静　张曼卡　许天琪　薛晓艳

【摘要】 目的：观察抗凝在脓毒症休克治疗中的疗效。方法：选取航天中心医院综合ICU、老年科及急诊ICU收治的90例脓毒症休克患者，分为低分子肝素治疗组32例、普通肝素治疗组22例和对照组36例。对照组给予常规治疗;治疗组在对照组基础上给予低分子肝素或普通肝素治疗。比较三组患者各项临床相关指标。结果：低分子肝素组治疗后7d与对照组治疗后7d相比，白细胞显著下降，差异有统计学意义（P<0.05）;普通肝素组治疗后7d与低分子肝素组治疗后7d相比，血小板显著下降，差异有统计学意义（P<0.05）;低分子肝素组及普通肝素组治疗前与对照组相比，D-二聚体显著升高，差异有统计学意义（P<0.05）;三组凝血指标（PT、APTT、FIB）治疗前后差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：低分子肝素能够改善脓毒症休克患者炎症指标;普通肝素能够诱导脓毒症休克患者血小板减少;抗凝治疗能够改善脓毒症休克患者微循环障碍。

【关键词】 脓毒症休克;抗凝;普通肝素;低分子肝素

【中图分类号】R248 【文献标志码】B 【文章编号】1005-0019（2020）12-270-01

Therapeutic effects of anticoagulant therapy in patients with septic shock

Tang Ming，Zhang Xiao-jing，Zhang Man-ka，Xu Tian-qi，Xue Xiao-yan

（Aerospace Central Hospital，Intensive Care Unit，Beijing，100049）

Abstract：Objective To investigate the therapeutic effects of anticoagulant therapy in patients with septic shock. Methods：90 patients with septic shock in general ICU，geriatrics department and emergency ICU of Aerospace Center Hospital were divided into low molecular weight heparin treatment group （32 cases），unfractionated heparin treatment group （22 cases） and control group （36 cases）. The control group was given conventional treatment; the treatment group was given low molecular weight heparin or unfractionated heparin on the basis of the control group. The clinical indexes of the three groups were compared.Results：The white blood cell treated with LMWH after 7d decreased significantly compared with control group（P<0.05）;the platelet treated with UFH after 7d decreased significantly compared with LMWH group（P<0.05）;the D-dimer before treatment in LMWH and UFH groups raised significantly compared with control group（P<0.05）; no significant difference were found with PT、APTT、FIB in three groups. Conclusion：LMWH can improve the inflammatory biomarkers of patients with septic shock; UFH can induce the platelet decreased of patients with septic shock; anticoagulant can improve the microcirculation disturbance of patients with septic shock.

Key words：Septic shock; Anticoagulation; Unfractionated heparin （UFH）; low-molecular-weight heparin （LMWH）

隨着社会的进步、医疗的发展，人们对消毒和无菌有了前所未有的重视，但脓毒症仍然是世界范围内的主要死亡原因，发病率在75-300/10万之间[1]。众所周知，脓毒症的死亡率居高不下，仅脓毒症的死亡率就高达25%，但如果伴有器官衰竭，死亡率会翻倍。脓毒症经充分容量复苏后仍存在低血压即为脓毒症休克。在国内，脓毒症和脓毒症休克病死率高达30%-70%[2]，鉴于脓毒症休克的高发病率、高死亡率及高花费，如何有效的控制感染及逆转休克成为当今医疗界必需面对的棘手问题之一。众所周知，脓毒症的发生伴随着凝血系统的激活，同时会伴有纤溶和抗凝系统的损伤。关于脓毒症及脓毒症休克患者是否需要抗凝治疗，国际专家学者各持不同意见。基于以上观点不同，本研究旨在探讨抗凝在脓毒症休克治疗中的疗效观察。

1 资料与方法

1.1 一般资料 对2014年9月至2018年9月间入住我院ICU、老年科及EICU收治的脓毒症休克患者进行筛选，参照2016年第三版脓毒症与脓毒症休克定义国际共识诊断标准，将发病在24小时以内的患者纳入本研究中。排除标准：（1）年龄<16岁;（2）严重肝病;（3）原发血液系统疾病;（4）合并有恶性肿瘤者;（5）妊娠状态者;（6）器官移植术后者;（7）存在抗凝禁忌症。一共有90例患者入选，包括男性40例，女性50例，年龄78.5 ±10.7岁。入选患者主要感染部位：肺部感染77例（占85.5 %），腹腔感染1例（占1.1 %），胆道感染5例（占 5.5%），泌尿系感染4例（占4.4 %），肝脓肿2例（占2.2%），皮肤感染1例（占1.1 %）。分为对照组36例，低分子肝素治疗组32例，普通肝素治疗组22例;三组患者在年龄、性别及APACCHE-Ⅱ评分等方面无统计学意义。

1.2 研究方法 将入选患者分为对照组、低分子肝素治疗组及普通肝素治疗组。三组患者常规治疗包括吸氧、化痰、平喘、广谱抗生素、补液、抑酸、护胃、纠正电解质及酸碱平衡、营养支持及对症治疗等。低分子肝素治疗组在常规治疗基础上，入院时即开始给予低分子肝素钙0.4 ml皮下注射，1/日;普通肝素治疗组在常规治疗基础上，入院时即开始给予普通肝素3750单位+100ml NaCl静点，1/日。

1.3 检测指标 记录三组患者治疗前和治疗后3d、7d的白细胞、血小板、D-二聚体、PT、APTT、FIB、7d及14d死亡率、出血并发症情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 25.0软件进行统计分析，计量资料用x±s表示，计数资料以率或构成比表示，样本均数比较采用t检验，样本率的比较采用x2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者白细胞及血小板治疗前、后相比较示 低分子肝素组治疗后7d与对照组治疗7d后相比较，白细胞显著下降（P<0.05）;普通肝素组治疗7d与低分子肝素组相比较，血小板下降显著（P<0.05）。其余各组之间无明显统计学差异（P>0.05）。见表2。

2.2 三组患者治疗前、后凝血指标、出血并发症相比较示 治疗组治疗前与对照组治疗前D-二聚体有显著差异（P<0.05），给予抗凝治疗后，治疗组与对照组治疗后3d及7d D-二聚体无明显统计学差异（P>0.05）;其余凝血指标及出血并发症发生率无明显统计学差异（P>0.05）。见表3、4。

2.3 三组患者治疗后7d及14d病死率相比较示 低分子肝素组虽然7d及14d病死率较其余两组低，但均无统计学差异（P>0.05）。见表5。

3 讨论

脓毒症的发病机制相当复杂，不仅包括失控的炎症反应，同时也包括凝血系统及微循环功能的障碍。在脓毒症中，由于凝血系统的激活，可使纤维蛋白沉积，最终导致DIC的发生[3]。由微血管血栓形成引起的凝血功能障碍，可致患者多器官功能障碍（MODS），最终导致不良的预后，这是所有脓毒症的抗凝基础。但在2016年的国际脓毒症和脓毒症休克管理指南中并不建议使用肝素治疗脓毒症或脓毒症休克[4]。不支持脓毒症及其休克患者使用抗凝剂的原因可能如下：1.脓毒症患者可能会因消耗凝血因子和血小板而出现与出血相关的严重凝血病;2.抗凝治疗可能削弱宿主对院内病原菌的防御能力，而该人群已经很容易发生继发感染。鉴于脓毒症休克患者是否需进行抗凝治疗，我们进行了以上研究。在本研究中，三组患者治疗前均有4例患者已经发生DIC，且随着疾病的进展，未给予任何抗凝治疗的对照组相继共有8例患者发生DIC，且抗凝治疗能显著降低患者D-二聚体水平。因此，适当抗凝治疗是治疗及预防脓毒症休克患者进展为DIC的关键治疗策略。

同时，我们的研究还发现，抗凝治疗可显著降低患者的白细胞水平。炎症和凝血密不可分，炎症介质可以激活凝血，反之亦然，脓毒症患者发生的细胞因子风暴可激活凝血酶，导致血管内凝血的发生。凝血和炎症之间的相互作用有助于重度脓毒症的整体病理生理改变。然而，当这个过程失调时，脓毒症的发病率和死亡率就会显著上升。因此，包括肝素在内的许多抗凝药物已经作为调节炎症和凝血的方法用于临床中，目的是通過抗凝来改善脓毒症的预后[5]。

一项在日本关于抗凝治疗脓毒症多中心的研究表明，抗凝治疗可降低重症脓毒症伴有多器官功能衰竭或DIC患者死亡率[6]。我们的研究发现，抗凝治疗未能显著改善脓毒症休克患者的病死率，但病死率呈下降的趋势，这可能与本研究纳入的样本量较少有关。

本研究表明，抗凝可控制脓毒症休克患者的炎症反应，及改善微循环功能障碍。因个体差异及疾病进展程度不同，如何探寻个体的滴定化抗凝治疗有待进一步研究。

参考文献

[1]韩宇，高传玉，秦秉玉，等. 抗凝治疗对脓毒症凝血和炎症指标的影响及其意义[J]. 中华危重病急救医学，2015，（2）： 102-105.

[2]祝小梅，邵碧波，张文华，等. 不同剂量低分子肝素治疗感染性休克的临床研究[J]. 实用药物与临床，2013，16（11）：1014-1017.

[3]刘钢. 脓毒症抗凝治疗的应用[J]. 医学信息，2015，28（51）：369-370.

[4]Rhodes A，Evans L E，Alhazzani W，et al. Surviving Sepsis Campaign： International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock： 2016 [J]. Critical Care Medicine，2017，43（3）：486-552.

[5]李鑫，马晓春. 脓毒症疗程中的抗凝治疗[J]. 中国实用内科杂志，2015，35（11）： 897-899.

[6]Yamakawa K，Umemura Y，Hayakawa M，et al. Benefit profile of anticoagulant therapy in sepsis： a nationwide multicentre registry in Japan [J]. Critical Care，2016，20（1）：229.