AngioJet 机械吸栓联合导管接触溶栓与单纯导管接触溶栓治疗急性下肢深静脉血栓形成的meta 分析

徐一丁， 胡 波， 仲斌演， 王孝运， 倪才方， 杨 超， 段鹏飞

下肢深静脉血栓形成（lower extremity deep venous thrombosis,LEDVT）急性期血栓脱落可导致严重肺栓塞（PE）,同时随着血栓对静脉瓣膜的破坏和损伤,可发生严重影响生活质量的血栓后综合征（PTS）。经皮机械清除血栓（percutaneous mechanical thrombectomy,PMT）和导管接触溶栓（CDT）是近年来常用的两种治疗LEDVT 方法。 虽有少许临床研究报道PMT 和CDT 治疗LEDVT 单一疗效和两种疗效对比研究［1］,但尚无大样本、高质量随机对照试验（RCT）研究报道。 本meta 分析旨在对比PMT 联合CDT 和单纯CDT 治疗LEDVT 的疗效,为临床治疗决策提供参考。

1 材料与方法

1.1 文献检索

计算机检索PubMed、Cochrane Library、 中国知网、 万方和维普数据库中PMT 联合CDT 与单纯CDT 对比治疗急性LEDVT 的文献, 时间自建库至2019 年6 月。 由2 名研究人员独立筛选文献、提取数据和对纳入文献进行质量评价。检索关键词英文文献为:percutaneous mechanical thrombectomy、mechanical thrombectomy、Pharmacomechanical catheter-directed thrombolysis、catheter directed thrombolysis、PMT、CDT、AngioJet、deep vein thrombosis、DVT, 中 文 文献为:AngioJet、CDT、PMT、置管溶栓、经皮机械性血栓清除、深静脉血栓、DVT。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准:①研究类型为随机对照或非随机对照临床研究；②研究对象为临床确诊的急性LEDVT患者, 分别接受PMT 联合CDT 和单纯CDT 治疗；③文章设计严谨,数据明确；④研究观察指标相近,各指标单位相同；⑤公开发表的全文文献。 排除标准:①无法检索到全文的文献；②综述性文献；③重复发表的文献；④会议或学位论文性文献；⑤无对照组文献； ⑥无明确观察标准或观察标准不一致,且无法转换的文献。

1.3 干预措施和结局指标

干预措施:AngioJet 机械抽吸血栓联合CDT（PMT 组）和单纯CDT（CDT 组）,其余方法两组均相同。 结局指标:①有效血栓清除率；②溶栓时间；③尿激酶用量；④住院时间；⑤小出血事件发生率；⑥静脉瓣膜损伤事件发生率； ⑦随访12 个月时Villalta 评分。

1.4 数据提取与文献质量评价

由2 名研究者严格按照纳入标准与排除标准独立筛选文献、提取数据；根据Newcastle-Ottawa 量表（NOS）标准评价纳入文献质量；如遇分歧,通过讨论解决,必要时第3 位研究者参与解决。

1.5 统计学分析

采用RevMan 5.3 软件进行meta 分析, 结果用比值比（OR）及其95%置信区间（CI）描述,根据森林图中的I2数值大小判断各研究间异质性,I2＜50%表明各研究间同质性好,采用固定效应模型,反之采用随机效应模型,P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果

共纳入10 篇文献（机械性清除血栓装置均为AngioJet 装置）,其中英文6 篇［1-6］,中文4 篇［7-10］；共有543 例患者, 其中PMT 组274 例, CDT 组269例。 文献筛选与检索流程见图1。

图1 文献筛选与检索流程图

2.2 纳入文献情况和偏倚风险

纳入文献基本特征、研究方法和质量风险见表1,偏倚风险见图2。

表1 纳入文献基本情况

2.3 Meta 分析结果

有效血栓清除率共纳入7 项研究,固定效应模型meta 分析结果显示,PMT 组与CDT 组相比,具有较高的血栓清除率（OR=2.29,95%CI=1.19～4.41,P=0.01）,见图3。

溶栓时间共纳入3 项研究,随机效应模型meta分析结果显示,PMT 组与CDT 组相比,能缩短溶栓时间（OR=-20.75,95%CI=-37.72～-3.79,P=0.02）,见图4。

尿激酶用量共纳入5 项研究, 随机效应模型meta 分析结果显示。 PMT 组与CDT 组相比,能减少尿激酶用量（OR=-108.16,95%CI=-128.22～-88.10,P＜0.01）,见图5。

住院时间共纳入5 项研究, 随机效应模型meta分析结果显示,PMT 组与CDT 组相比,能缩短住院时间（OR=-2.37,95%CI=-3.56～-1.19,P＜0.01）,见图6。

图2 纳入文献偏移风险图

图3 两组有效血栓清除率对比分析森林图

图4 两组溶栓时间对比分析森林图

图5 两组尿激酶用量对比分析森林图

图6 两组住院时间对比分析森林图

图7 两组小出血事件发生率对比分析森林图

小出血事件发生率共纳入7 项研究,固定效应模型meta 分析结果显示, 两组小出血事件发生率差异无统计学意义 （OR=0.80,95%CI=0.38～1.68,P=0.56）,见图7。

静脉瓣膜损伤事件发生率共纳入2 项研究,固定效应模型meta 分析结果显示, 两组静脉瓣膜损伤事件发生率差异无统计学意义（OR=0.62,95%CI=0.29～1.31,P=0.21）,见图8。

随访12 个月时Villalta 评分共纳入2 项研究, 固定效应模型meta 分析结果显示,PMT 组与CDT 组相比,能降低Villalta 评分（OR=-1.72,95%CI=-2.95～-0.50,P=0.006）,见图9。

图8 两组静脉瓣膜损伤事件发生率对比分析森林图

图9 两组随访12 个月时Villalta 评分对比分析森林

2.4 发表偏倚评估

由于meta 分析各研究终点纳入文献均不足10篇,以漏斗图评估各研究终点事件的发表偏倚可信度和效应度有限,故未就发表偏倚进行评估。

3 讨论

深静脉血栓的基本治疗为抗凝。 根据美国胸科医师学会指南,在无肝素诱导的血小板减少症情况下, 对近端LEDVT 患者应给予低分子肝素抗凝治疗,以预防PE 和LEDVT 复发［11-12］。然而尽管经过标准抗凝治疗,2 年内仍有20%～50%LEDVT 患者会发展成PTS［13-14］。 美国血管外科学会和美国静脉论坛临床实践指南建议, 早期清除血栓有利于降低PTS 发生率［15］。CDT 作为治疗深静脉血栓常用方法,证据表明可快速清除血栓,降低血栓复发和PTS 发生率,其缺点为住院时间较长,有潜在的脑出血和大出血等风险［16-18］。 近年来临床研究已证明PMT 治疗LEDVT 的安全性和有效性［19］,但目前尚无PMT联合CDT 和单纯CDT 治疗LEDVT 安全性和有效性的大型临床对比研究报道。 本文纳入国内外10项病例对照研究共543 例患者,综合对比PMT 联合CDT 和单纯CDT 治疗LEDVT 的安全性和有效性。

AngioJet 机械清除血栓装置是通过伯努利工作原理发挥流体力学机械性抽吸血栓功能,在喷注溶栓药物的同时对血栓进行抽吸,达到快速有效地清除血栓的目的,大大减少血栓负荷量；对残余血栓继续予以CDT, 既可减少溶栓药物尿激酶用量,又可缩短溶栓时间和住院时间,减少潜在的大量溶栓药物所致出血并发症风险,改善患者预后。 本meta分析结果显示PMT 联合CDT 较单纯CDT 能够更有效地清除血栓（P=0.01,I2=0%）,减少尿激酶用量（P＜0.01,I2=57%）,缩短溶栓时间（P=0.02,I2=83%）和住院时间（P＜0.01,I2=77%）；结果证实PMT 治疗LEDVT 安全有效,应用前景良好。

本文纳入的10 项研究中, 有2 项研究记录有随访时Villalta 评分结果,2 项研究记录有静脉瓣膜损伤事件发生率并分别随访24 个月、44 个月［3-4］。目前对PTS 诊断和严重程度评估和分级多采用Villalta 评分。 PTS 病因和严重程度与血栓清除率、静脉阻塞程度和静脉瓣膜损伤密切相关。本meta 分析结果显示PMT 组与CDT 组相比能降低Villalta评分（P=0.006,I2=34%）,但两组静脉瓣膜损伤事件发生率差异无统计学意义（P=0.21,I2=0%）。 一项ATTRACT 临床试验研究结果表明,PMT 治疗LEDVT 与单纯抗凝相比并不能降低轻度PTS 发生率,但较之能降低中重度PTS 发生率［20］。 本meta 分析结果与ATTRACT 研究结果一致。 此外,Kuo 等［3］研究中7 例PTS 患者均存在静脉阻塞,但仅50%患者存在瓣膜功能不全。 分析其可能原因:①瓣膜功能不全是由静脉流出梗阻所致；②瓣膜功能不全并非导致PTS 的主要原因。 因此,本meta 分析结果表明PMT 能降低PTS 严重程度, 但并不会对静脉瓣膜产生负面影响。 但本mete 分析纳入研究较少,静脉瓣膜功能多采用静脉超声评估,缺乏相关分子生物学指标进行量化检测,可能导致结果有偏差。 后续还需大样本随机对照研究进一步验证。

关于安全性评估,由于本meta 分析纳入文献中随访数据不完全等, 仅对小出血事件发生率进行统计,结果表明PMT 组与CDT 组小出血事件发生率差异无统计学意义（P=0.56,I2=0%）。小出血事件多为穿刺点周围渗血和瘀斑形成, 一般予以对症处理便能自行缓解。 对于脑出血、 消化道等重要脏器出血事件,理论上因CDT 尿激酶用量大、溶栓时间长等,发生大出血概率较大, 但目前尚无大样本数据对比两者有无差异。因此,临床上对溶栓患者需密切监测血红蛋白和凝血功能,以降低大出血事件发生概率。

综上所述,AngioJet 机械抽吸血栓联合CDT 治疗LEDVT 与单纯CDT 相比,能更有效地清除血栓,减少尿激酶用量、缩短溶栓时间和住院时间,减少PTS 严重程度, 不会增加出血并发症发生率和对静脉瓣膜产生负面影响。 但鉴于纳入研究较少,部分文献质量偏低,样本量较少,存在选择性偏倚、发表偏倚和多种混杂因素的影响, 仍需开展多中心、大样本、开放性、高质量随机对照研究,以进一步对比PMT 联合CDT 与单纯CDT 治疗LEDVT 的安全性和有效性, 从而更有说服力地为临床治疗LEDVT提供决策参考。