细胞焦亡相关文献计量学分析

李盼，马莉，张欣桐，刘景卓，马德胜

兰州大学第二医院急危重症科，兰州 730030

细胞焦亡是一种伴随炎症反应的细胞程序性死亡。机体在遭受外界刺激时，细胞可通过一系列机制启动焦亡，导致其自身肿胀而出现细胞膜破裂，细胞内容物溢出，细胞自身死亡，同时损伤部位发生炎症反应。“焦亡”一词于2001年被提出[1]。目前认为焦亡的发生机制包括依赖caspase-1的经典凋亡途径和非依赖caspase-1的途径。机体在遭遇外界刺激(如伤害、毒物、缺氧、病原体等)时，细胞识别病原体相关分子模式(PAMPs)和损伤相关分子模式(DAMPs)两种损伤类型后，引起炎性小体形成，后者进一步参与caspase-1的激活，引起炎性因子的释放和细胞破裂信号通路的启动，最终引发焦 亡[2-4]。焦亡是细胞抵抗外界损害的一种自我保护方式，但过度激活会导致机体损伤，出现脓毒症休克[5-6]。焦亡亦与动脉粥样硬化、痛风、阿尔兹海默病及肌萎缩的发生密切相关。本研究运用文献计量学、可视化等方法对焦亡相关研究进行系统整理，以期为相关研究的开展提供参考和借鉴。

1 资料与方法

1.1 数据来源 在Web of Science文献检索平台，选择Web of Science核心合集，检索主题词为焦亡；时间跨度为2009－2019年。共检索到1398篇文献，文章类型涉及论著、综述及会议摘要等，涉及的领域包括免疫学和细胞生物学等学科。为了尽可能全面地分析焦亡，未对作者、国家、机构和是否有基金支持等进行限制。

1.2 方法 采用CiteSpace软件[7-8]进行数据分析，设置时间范围为2009－2019年，切片设置为1，将分析节点类型分别设置为关键词和作者等，数据抽取对象设置为40，选择关键路径算法(Pathfinder)。

2 结 果

2.1 每年度发表文献 2009－2019年每年度发表文献数量如图1所示，全球焦亡相关文献数量随着年份的推移而日趋增多，2009年1月－2019年7月年度发文量呈指数增长，2009年发文量为18篇，2018年为300多篇。2017－2018年出现了最大幅度的 增长。

图1 焦亡相关文献年份分布(2009－2019年)Fig.1 Annual publications of pyroptosis-relevant literature (2009-2019)

2.2 国家与机构合作网络 统计结果显示，2009－2019年发表的1398篇焦亡相关文献分别来自不同的国家和机构，如图2所示，发文量排在前4位的国家分别是美国(607)、中国(385)、德国(100)和澳大利亚(78)。将2009－2019年发表的1398篇焦亡相关文献加载至CiteSpace软件生成机构合作网络，如图3所示，其节点数N=186，连线数E=261，发文量排在前3位的机构分别是St Jude Childrens Res Hosp(42)、Univ Ghent(37)、Univ Melbourne(33)，其中与其他机构合作最紧密的是Univ Ghent，各大机构分布较散，机构与机构间合作不是十分紧密。

2.3 期刊双图叠加分析 将2009－2019年发表的1398篇焦亡相关文献加载至CiteSpace软件生成期刊双图叠加图，如图4所示，曲线的大部分引用集中于黄色引用链接部分，且当使用CiteSpace软件的Z scores功能后得到一条最粗的黄色引用链接(表示分子学、生物学和免疫学)。

图2 发表焦亡相关文献数量最多的7个国家Fig.2 The top 7 countries contributed the largest number of publications of pyroptosis-relevant literature

图3 参与焦亡研究的机构合作网络图谱(2009－2019年)Fig.3 Network atlas of the institutions involved in pyroptosis research (2009-2019)

图4 发表焦亡相关文献的期刊双图叠加图(2009－2019年)Fig.4 Double graph overlay of journals publishing pyroptosis-relevant literature (2009-2019)

2.4 作者共引分析 将2009－2019年发表的1398篇焦亡相关文献加载至CiteSpace软件生成作者共被引图谱，如图5所示，Kayagaki N发表的文章被引用频次最高，其次为Miao EA、Shi JJ、Lamkanfi M和Fink SL。截至2019年7月，Kayagaki N在焦亡方面的研究已被引470余次(图6)。

2.5 文献共引分析 将2009－2019年发表的1398篇焦亡相关文献加载至CiteSpace软件生成文献共引网络图谱，最大节点数N=166，连线数E=183，如图7所示，共被引次数最多的3篇文献分别出自Shi JJ与Kayagaki N，表明两位作者的3篇研究的学术价值被大家高度认可。

图5 发表焦亡相关文献作者共被引图谱(2009－2019年) Fig.5 Atlas of authors with co-cited articles of pyroptosis-relevant literature (2009-2019)

图6 发表焦亡相关文献被引频次最多的5名作者Fig.6 The top 5 authors publishing articles with the highest citation frequency

2.6 关键词共引与关键词时序图分析 将2009－2 0 1 9 年间发表的1 3 9 8 篇焦亡相关文献加载至CiteSpace软件生成关键词时序图，如图8所示，共计得到149个关键词节点、224条关键词连线。按照关键词出现频次进一步分析显示，出现频次前5位的焦亡相关关键词为细胞死亡(cell death，355)、凋亡(apoptosis，313)、激活(activation，298)、炎性小体(inflammasome，243)、NLRP3炎性小体(NLRP3 inflammasome，237，图9)。

2.7 关键词最强引用爆发分析 采用CiteSpace软件绘制具有最强引用爆发的前15个关键词，如表1 所示，2009年开始爆发的关键词为炭疽致死毒素(anthrax lethal toxin)，爆发强度为7.5551，终止年份为2015年。其次为Toll样受体(Toll like receptor)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor)、caspase-1激活(caspase-1 activation)等。上述关键词在维持平均5年的热度后被其他关键词替代，体现了不同时期科研人员关注点的改变。

2.8 聚类分析 将2009－2019年发表的1398篇焦亡相关文献加载至CiteSpace软件生成聚类分析图，如图10所示，Q=0.802，S值=0.3283。

图7 焦亡相关文献共引网络图谱(2009－2019年) Fig.7 Network atlas of co-cited pyroptosis-relevant literature (2009-2019)

图8 焦亡相关文献关键词时序图(2009－2019年)Fig.8 Sequence diagram of keywords of pyroptosis-relevant literature (2009-2019)

图9 出现频次前10位的焦亡相关关键词Fig.9 The top 10 keywords related to pyroptosis

表1 最强引用爆发的前15个关键词Tab.1 The top 15 keywords with the strongest citation bursts

图10 焦亡相关文献聚类分析图(2009－2019年)Fig.10 Cluster analysis of pyroptosis-relevant literature (2009-2019)

3 讨 论

3.1 一般数据 随着时间的推移，全球科研人员对于焦亡的关注度越来越高，特别是在2018年，Galluzzi等[9]发表的一篇文献入选了Molecular Biology & Genetics学术领域中最优秀的0.1%之列而成为2009－2019年唯一一篇热点论文。由此推测，2020年的年度发文量可达500多篇甚至可能突破600篇，这将使研究者对于焦亡有着更加全面与深入的了解。

国家的发文量在一定程度上反映了该国的科研能力与现状。本研究发现，发达国家整体上较发展中国家在焦亡方面有着更深入的研究，而国与国之间联系较少，可能是由于焦亡这个新兴的研究点正处于起点状态，日后随着对焦亡的深入研究，这种暂时的缺陷将会得到一定的弥补。

期刊双图叠加图左边的图表示引用期刊，右边的图表示被引期刊，两期刊间的彩色线条表示从引用期刊到被引期刊的联系，每个期刊的研究领域不同[10]。本研究结果显示，焦亡相关文献被引频次较高的文章主要分布在分子学、生物学或免疫学领域，表明现阶段焦亡尚处于基础研究阶段，未来需注重其临床研究。

3.2 共引数据 结合作者共引分析，并检索Web of Science核心合集发现，被引频次最高的作者为Kayagaki N，该作者的一篇文章[11]被引频次最高，该文章对caspase-11在先天性免疫中的独立促炎作用进行了研究。而极高的被引频次也表明了该作者对焦亡研究做出了极大贡献。

近年来焦亡相关研究中被引用次数最多的研究阐明了gasdermin家族成员与炎性caspases家族在焦亡发生过程中的具体作用及相互影响[12]。截至2019年底，该文在Web of Science中的引用频次达614次，表明其贡献与价值较高。

一般情况下，聚类分析中的Q值为0～1，若研究结论Q>0.3，说明研究划分出的集群结构是显著的，Q越大代表越显著。S值是衡量网络同质性的指标，越接近于1表明网络的同质性越好，即每个聚类均具有较高的可信度[13]。由此，本研究划分的集群结构十分显著，而同质性一般，聚类的可信度值得商榷。

3.3 研究前沿 关键词有利于研究者对热点的把握[14]。利用CiteSpace软件绘制出的关键词图谱中一个词的色环直径越大，越能支持其在众多关键词中的重要程度[15]。本研究发现，细胞死亡(cell death)和凋亡(apoptosis)是焦亡研究过程中相关性最大的两个关键词，近年来关于焦亡与凋亡及其他细胞死亡方式的对比研究越来越多，而其他关键词如炎性小体(inflammasome)与NLRP3炎性小体(NLRP3 inflammasome)，则是从发生机制出发来研究焦亡。已知焦亡发生是通过NLRP3炎性小体触发的下游信号分子激活来完成的，寻找其靶点将成为未来研究的一个趋势。

综上所述，世界各国对焦亡的研究都做出了一定贡献，且每个国家的年度发文数量均呈快速增长趋势，各国机构之间联系最紧密的是美国的各大机构。焦亡的热门研究学科更加清晰明确。本研究结果显示，在焦亡领域贡献最大和能提供极大价值的作者为Kayagaki N，细胞死亡(cell death)、凋亡(apoptosis)和激活(activation)是研究人员的关注热点，亦是焦亡研究的核心。而围绕这三个热点问题，可分支出其他研究点，如细胞内控制焦亡的上游与下游信号分子，这为焦亡的后续研究和未来课题的选择提供了参考。

本研究具有一定的局限性，如纳入文献的发表时间为2009－2019年，而焦亡这一概念最早于2001年被提出，存在相关研究点被遗漏的可能。其次，纳入的文献基本为英文文献，而国内对焦亡的研究热度只增不减，数据不全将导致结论分析不全面。这是后续研究需要关注的问题。