龟鹿三黄汤联合钙剂对乳腺癌内分泌治疗患者骨代谢异常的影响

2020-10-14郭琪姚昶郭宇飞王灿

中国中医药信息杂志 2020年9期

郭琪，姚昶，郭宇飞，王灿

郭琪1，姚昶2，郭宇飞1，王灿1

1.河南省中医院，河南中医药大学第二附属医院，河南郑州 450000；2.南京中医药大学附属医院，江苏南京 210029

探讨龟鹿三黄汤联合钙剂对乳腺癌内分泌治疗肝肾亏虚证患者骨代谢异常的影响。采用随机数字表法将60例患者分为治疗组和对照组各30例。2组均在内分泌治疗同时口服碳酸钙D3片，治疗组在此基础上予龟鹿三黄汤，每日1剂，每日2次，口服。2组均3个月为1个疗程，连续治疗2个疗程。观察2组临床疗效，比较2组治疗前及治疗3、6个月中医证候积分、Karnofsky功能状态（KPS）评分、疼痛视觉模拟评分法（VAS）评分及血清总Ⅰ型胶原氨基端延长肽（TPⅠNP）、β-胶原特殊序列（β-CTX）、骨钙素水平。监测2组安全性指标。治疗3、6个月，治疗组总有效率分别为70.00%、76.67%，对照组分别为66.67%、63.33%，2组比较差异无统计学意义（＞0.05）。与本组治疗前比较，2组治疗3个月及治疗组治疗6个月中医证候积分明显降低（＜0.05）；2组治疗同一时点比较，治疗组治疗3、6个月中医证候积分明显低于对照组（＜0.05）。与本组治疗前比较，对照组治疗3、6个月KPS评分降低（＜0.05），治疗组治疗6个月KPS评分升高（＜0.05）；2组治疗同一时点KPS评分比较差异无统计学意义（＞0.05）。与本组治疗前比较，2组治疗后3、6个月VAS评分有降低趋势，但差异无统计学意义（＞0.05）；2组治疗同一时点VAS评分比较差异无统计学意义（＞0.05）。与本组治疗前比较，治疗组治疗6个月TPⅠNP、β-CTX水平降低（＜0.05），对照组治疗3个月TPⅠNP水平升高（＜0.05），对照组治疗6个月TPⅠNP、β-CTX水平升高（＜0.05）；与本组治疗3个月比较，对照组治疗6个月TPⅠNP、β-CTX水平升高（＜0.05），治疗组治疗6个月TPⅠNP水平降低（＜0.05）；2组治疗同一时点比较，治疗组治疗6个月TPⅠNP、β-CTX水平明显低于对照组（＜0.05）。2组均未发生严重不良反应。龟鹿三黄汤联合钙剂可改善乳腺癌内分泌治疗肝肾亏虚证患者骨代谢异常，有效改善骨合成及骨吸收过程。

乳腺癌；内分泌治疗；龟鹿三黄汤；骨代谢异常；临床研究

近年来，乳腺癌发病率在女性肿瘤中居首位[1]，内分泌治疗可有效延长患者总生存期[2]，其5年生存率可达到90%[3]。随着内分泌治疗时间的推移，由此引起的骨代谢异常会对患者治疗依从性产生一定影响[4]。中医采用补益肝肾类方药可有效治疗该阶段骨质疏松情况[5]，有效改善内分泌治疗带来的不良反应。三黄煎剂为南京中医药大学附属医院乳腺科协定方，由江苏省国医名师许芝银教授创制，临床应用40余年，可有效改善乳腺癌患者氧化应激状态及内分泌治疗引起的不良反应，提高其生活质量[6]。笔者在三黄煎剂基础上加入龟甲胶、鹿角胶合成龟鹿三黄汤，观察其对乳腺癌肝肾亏虚证患者内分泌治疗骨代谢异常状态的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年1月－2019年6月河南省中医院（河南中医药大学第二附属医院）乳腺科门诊及住院的乳腺癌肝肾亏虚证患者60例，均为女性。采用随机数字表法分为治疗组和对照组各30例。对照组年龄35～80岁，平均（53.20±12.30）岁；服用内分泌药物1～4年，平均（2.63±0.93）年。治疗组年龄27～77岁，平均（51.13±12.18）岁；服用内分泌药物时间1～4年，平均（2.67±0.88）年。2组一般资料比较差异无统计学意义（＞0.05），具有可比性。本研究经河南省中医院（河南中医药大学第二附属医院）伦理委员会审查批准（201801ky11017号）。

1.2 西医诊断标准

参照美国国家综合癌症网络发布的乳腺癌筛查和诊断指南（2017.V3）[7]制定诊断标准。①经病理组织检查确诊为乳腺癌且无远处转移者；②根据指南需选择内分泌治疗者。

1.3 中医辨证标准

参照《中医骨病学》[8]、《中药新药临床研究指导原则（试行）》[9]制定肝肾亏虚证辨证标准。主症：周身骨痛，抽筋、多汗，腰膝酸楚隐痛，不能持重，下肢痿软无力；次症：筋骨痿弱，健忘恍惚，乏力自汗，发脱齿摇，少气懒言，食少纳呆，便溏，面色黄或白；舌脉：舌淡或舌红，苔白或苔少，脉无力或细弱。符合主症≥2项、次症≥1项及舌脉1项即可辨证。

1.4 纳入标准

1.5 排除标准

①晚期转移性乳腺癌；②正在参加其他药物临床试验者；③伴有内分泌失调基础疾病而未控制者。

1.6 剔除标准

①依从性差不能配合者；②用药期间出现严重不良反应者；③因病情突发需终止研究者。

1.7 治疗方法

2组患者均按既往治疗方案进行内分泌治疗（未绝经患者使用激素受体调节剂，已绝经患者使用芳香化酶抑制剂），并予碳酸钙D3片（惠氏制药有限公司，批号X73108，600 mg/片），每次1片，每日2次，口服。治疗组在上述基础上予龟鹿三黄汤，药物组成：炙黄芪30 g，姜黄10 g，制大黄10 g，鹿角胶（烊）6 g，龟甲胶（烊）6 g。河南省中医院（河南中医药大学第二附属医院）药房提供中药饮片，每日1剂，浓煎取汁100 mL，分2次口服。2组均3个月为1个疗程，连续治疗2个疗程。

1.8 观察指标

1.8.1 中医证候评分

于治疗前及治疗3、6个月参照《中医骨病学》[8]、《中药新药临床研究指导原则（试行）》[9]进行中医证候评分。对周身骨痛、腰膝酸楚隐痛、筋骨痿弱、抽筋、多汗、下肢痿软无力、不能持重、健忘恍惚、面色（黄/白，萎黄/㿠白，枯黄/持续㿠白）、乏力自汗、发脱齿摇、少气懒言、食少纳呆、大便异常（软便/便溏/稀便）、舌象（舌淡红苔少或薄白/舌红苔少或薄白/舌红苔少或干裂无苔）、脉象（脉细或弱/脉沉细或细弱/脉沉细无力或细弱无力）进行评分，按无、轻、中、重分别计0、1、2、3分。各项评分之和为中医证候积分，积分越高表明中医证候越重。

1.8.2 Karnofsky功能状态评分

于治疗前及治疗3、6个月采用Karnofsky功能状态（KPS）评分[10]评价患者生活质量。根据患者可否正常活动，生活视自理能力及病情分为10个等级，每个等级10分，100分为与正常人活动无异、无病症，0分为邻近死亡或重危。分值高提示生活质量高，分值低于60分表明患者不能很好耐受恶性肿瘤治疗。

围手术期护理是从患者确定入院治疗时起，是对患者进行心理、生理、社会等整体性护理，在整个围手术期中，根据不同阶段需求，给予护理措施[5]。陈秀丽等人[6]为探讨镜下切除肠息肉围术期护理措施，纳入251例结肠息肉患者例，对患者的肠息肉切除患者进行围术期护理，研究结果发现，镜下息肉切除术是一种方便、快捷的治疗方法，但易发生并发症，因此应加强患者的围术期护理。

1.8.3 疼痛视觉模拟评分法评分

于治疗前及治疗3、6个月进行疼痛视觉模拟评分法（VAS）评分[11]。0分表示无痛，10分表示难以忍受的最剧烈的疼痛。将有刻度的一面背向患者，让患者在直尺上标出能代表自己疼痛程度的相应位置，医师根据患者标出的位置记录分数。

1.8.4 实验室指标

于治疗前及治疗后3、6个月抽取患者空腹静脉血5 mL，3000 r/min离心10 min，取血清。采用电化学发光法检测血清总Ⅰ型胶原氨基端延长肽（TPⅠNP）、β-胶原特殊序列（β-CTX）及骨钙素，标准品TPⅠNP、β-CTX、骨钙素试剂由罗氏诊断产品（上海）有限公司提供，检测仪器为罗氏发光仪（型号COBASE602）。

1.8.5 安全性指标

于治疗前及治疗后3、6个月采集患者空腹静脉血2 mL，采用日本OLYMPUS-640全自动生化分析仪检测肝、肾功能指标及雌激素水平，采用日本SYSMEX1800i全自动五分类血细胞分析仪检测血常规。

1.9 疗效标准

参照《常用康复治疗技术操作规范》[11]制定疗效标准。显效：VAS评分减少≥4分；有效：2分≤VAS评分减少＜4分，无效：VAS评分减少＜2分或增加。总有效率（%）＝（显效例数＋有效例数）÷总例数×100%。

1.10 统计学方法

2 结果

2.1 2组临床疗效比较

治疗3、6个月，治疗组总有效率分别为70.00%、76.67%，对照组分别为66.67%、63.33%，2组比较差异无统计学意义（＞0.05）。见表1。

表1 2组乳腺癌肝肾阴虚证患者治疗不同时点临床疗效比较（例）

组别时间例数显效有效无效对照组治疗3个月30 81210 治疗6个月30 91011 治疗组治疗3个月301110 9 治疗6个月301013 7

2.2 2组治疗不同时点中医证候积分比较

与本组治疗前比较，2组治疗3个月及治疗组治疗6个月中医证候积分明显降低（＜0.05）；2组治疗同一时点比较，治疗组治疗3、6个月中医证候积分明显低于对照组（＜0.05）。见表2。

表2 2组乳腺癌肝肾阴虚证患者治疗不同时点中医证候积分比较（±s，分）

注：与本组治疗前比较，*＜0.05；与对照组同一时点比较，#＜0.05

2.3 2组治疗不同时点Karnofsky功能状态评分比较

与本组治疗前比较，对照组治疗3、6个月KPS评分明显降低（＜0.05），治疗组治疗6个月KPS评分明显升高（＜0.05）；2组治疗同一时点比较差异无统计学意义（＞0.05）。见表3。

表3 2组乳腺癌肝肾阴虚证患者治疗不同时点KPS评分比较（±s，分）

注：与本组治疗前比较，*＜0.05

2.4 2组治疗不同时点疼痛视觉模拟评分法评分比较

与本组治疗前比较，2组治疗3、6个月VAS评分有降低趋势，但差异无统计学意义（＞0.05）；2组治疗同一时点比较差异无统计学意义（＞0.05）。见表4。

表4 2组乳腺癌肝肾阴虚证患者治疗不同时点VAS评分比较（±s，分）

2.5 2组治疗不同时点实验室指标比较

与本组治疗前比较，治疗组治疗6个月TPⅠNP、β-CTX水平降低（＜0.05），对照组治疗3个月TPⅠNP水平升高（＜0.05），对照组治疗6个月TPⅠNP、β-CTX水平升高（＜0.05）。与本组治疗3个月比较，对照组治疗6个月TPⅠNP、β-CTX水平升高（＜0.05），治疗组治疗6个月TPⅠNP水平降低（＜0.05）。2组治疗同一时点比较，治疗组治疗6个月TPⅠNP、β-CTX水平低于对照组（＜0.05）。见表5。

2.6 安全性评价

2组治疗过程中雌激素水平无明显变化，肝、肾功能及血常规无异常，未发生严重不良反应。

表5 2组乳腺癌肝肾阴虚证患者治疗不同时点血清TPⅠNP、β-CTX、骨钙素水平比较（±s，ng/mL）

注：与本组治疗前比较，*＜0.05；与本组治疗3个月比较，△＜0.05；与对照组同一时点比较，#＜0.05

3 讨论

乳腺癌中激素依赖型需内分泌治疗者占60%以上[12]。但内分泌治疗常会引起骨质代谢异常等不良反应。特别对于绝经后乳腺癌患者，与同龄未患病女性比较，骨丢失尤其严重，潜在骨折风险增大。有研究显示，骨代谢异常，骨微环境平衡被打破后，有可能进一步发展为骨转移等恶性事件[13]。

乳腺癌的发生、发展与炎症因子、氧化应激、干细胞、骨髓微环境等有关，内分泌治疗引起的骨质疏松又与以上因素相关，干预上述因素不仅可改善骨质代谢异常，还在一定程度上减少乳腺癌复发风险。有研究显示，乳腺癌骨转移的中医证候多为肝肾阴虚证[14]，中医辨证论治可有效治疗乳腺癌不同阶段病情，疗效显著[15]。龟甲胶、鹿角胶为血肉有情之品，龟甲胶可滋肾强骨、补心养血，主滋肾阴；鹿角胶温补肝肾、养血益精，主补肾阳。二者联用，可起到阴中求阳、阳中求阴之效。《古今名医方论》有“龟甲善治腰膝酸痛”“鹿角善补肾阳”，以龟鹿相配治疗本虚病证效佳。鹿角胶可明显增高血清孕酮、促滤泡生成激素含量，降低血清黄体生成激素、雌二醇含量，鹿角多肽可显著增加雄鼠血浆睾酮含量，龟板醇提取物对大鼠吞噬间充质干细胞氧化损伤具有明显修复作用，抗脂质过氧化[16]。研究表明，三黄煎剂可干预绝经后激素受体阳性乳腺癌患者慢性应激状态[17]及相关炎症因子水平[18]。

本研究显示，2组治疗3个月中医证候均有一定改善，治疗组治疗6个月的改善情况优于对照组且KPS评分改善明显，表明内分泌治疗基础上加用龟鹿三黄汤后疗效平稳，对患者的生活质量及中医证候有持久的改善效果。由KPS评分可知，2组均能耐受治疗方案，治疗组患者身体状况能更好地配合治疗。目前，骨密度检测方法常采用双能X射线骨密度测定仪，但骨密度变化一般在1～2年才被发现，不适合骨质疏松症的短期随访[19]，找到有效的检测手段对早期诊断并评价骨质疏松疗效非常重要。骨代谢异常多为骨微环境中成骨细胞与破骨细胞平衡失衡所致[20]，血清TPⅠNP提示Ⅰ型胶原合成速率[21]，是骨形成的灵敏性及特异性指标[22]，其在血清中的含量增高可使骨形成胶原的能力提高，提示骨转换活跃。β-CTX为细胞外基质中胶原纤维降解产生，反映骨吸收情况，是螺旋状结构的胶原分子，增加胶原纤维稳定性，通过测定成骨细胞中β-CTX水平可了解骨转换程度，提示骨吸收情况及破骨细胞活性。二者可反映骨合成及骨吸收的对应过程[23]。二者水平减低可有效提示骨平衡稳态。骨钙素是存在于骨基质中重要的特异性非胶原蛋白，是骨钙素被外周血中蛋白酶水解后的N端片段，其含量与各种骨代谢紊乱中的骨转换率密切相关，可有效反映骨生成情况。本研究显示，治疗组治疗3个月TPⅠNP、β-CTX水平下降，治疗6个月虽较3个月时无明显变化，但较治疗前明显改善，提示龟鹿三黄汤可缓解乳腺癌内分泌治疗引起的骨代谢异常，改善骨合成及骨吸收过程。

综上所述，龟鹿三黄汤联合钙剂对乳腺癌肝肾亏虚证患者内分泌治疗后骨代谢异常确有改善，疗效和缓持续，可提高患者的生存质量，安全性较高。

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Effects ofDecoction Combined with Calcium on Bone Metabolism in Patients with Breast Cancer Treated by Endocrine Therapy

GUO Qi1, YAO Chang2, GUO Yufei1, WANG Can1

To investigate the effects and mechanism ofDecoction combined with calcium on abnormal bone metabolism in patients with breast cancer with liver-kidney deficiency.Totally 60 cases of breast cancer patients with liver-kidney deficiency were divided into observation group and control group according to random number table method, with 30 cases in each group. Both groups received oral calcium carbonate D3 tablets simultaneously during endocrine therapy. Treatment group was givenDecoction on the basis of former treatment, one dosage per day, twice a day, orally. Three months was one treatment course, and both groups received two consecutive courses. The clinical efficacy of both groups was observed. TCM syndrome scores, Karnofsky performance status (KPS) scores, visual analogue scoring (VAS) scores, total procollage Ⅰ N-terminal extension peptide (TPⅠNP), and β-cross laps (β-CTX), osteocalcin levels before and 3 and 6 months of treatment were compared. Safety indicators of both groups were monitored.After 3 and 6 months of treatment, the total effective rates were 70.00% and 76.67% in the treatment group and 66.67% and 63.33% in the control group, respectively, without statistical significance (>0.05). Compared with before treatment, TCM syndrome scores of the two groups for 3 months of treatment and the treatment group for 6 months of treatment were significantly reduced (<0.05); compared with the control group at the same time point, TCM syndrome scores in the treatment group treated for 3 and 6 months were significantly lower than the control group (<0.05). Compared with before treatment, the KPS score of the control group decreased at 3 and 6 months of treatment (<0.05), and the KPS score of the treatment group increased at 6 months of treatment (<0.05); the VAS scores of the two groups at the same time points of treatment had no statistical significance (>0.05). Compared with before treatment, the VAS scores of 3 and 6 months after treatment in both groups had a decreasing trend, without statistical significance (>0.05); both groups at different time points after treatment had no statistical significance (>0.05). Compared with before treatment, the levels of TPⅠNP and β-CTX in the treatment group decreased at 6 months of treatment (<0.05), the level of TPⅠNP increased in the control group at 3 months of treatment (<0.05), the levels of TPⅠNP and β-CTX increased in the control group at 6 months of treatment (<0.05). Compared with the treatment of 3 months, the levels of TPⅠNP and β-CTX increased in the control group for treatment of 6 months (<0.05), and the levels of TPⅠNP decreased in the treatment group for treatment of 6 months (<0.05). Compared with the control group at the same time point, the levels of TPⅠNP and β-CTX in the treatment group for treatment of 6 months were significantly lower than those in the control group (<0.05). No serious adverse reactions occurred in either group.Decoction combined with calcium can improve the abnormal bone metabolism caused by endocrine therapy of breast cancer with deficiency of liver and kidney, and it can improve the process of bone synthesis and bone absorption.

breast cancer; endocrine therapy;Decoction; abnormal bone metabolism; clinical study