新型冠状病毒肺炎治疗结局相关危险因素

王 娜，张继龙，明阳灿，任选辉，王美丽，汪伯毅，孙 敏，徐婉仪，陈志鑫，魏 力

(1. 武汉市第一医院儿科,湖北 武汉 430022； 2. 武汉市第一医院急诊医学科，湖北 武汉 430022； 3. 湖北中医药大学第一临床学院，湖北 武汉 430061； 4. 武汉市第一医院中医科，湖北 武汉 430022； 5. 武汉市第一医院老年病科，湖北 武汉 430022； 6. 武汉市第一医院院务办公室，湖北 武汉 430022)

自2019年12月以来，“不明原因肺炎”急性呼吸系统疾病[1]在湖北省武汉市出现，致病病原体通过基因测序被证明是一种新型冠状病毒，国际病毒分类委员会(ICTV)2月12日公布官方分类为重症急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)；与此同时，世界卫生组织宣布该病毒引起的疾病的正式名称为coronavirus disease 2019 (COVID-19)，SARS-CoV-2感染不仅表现为肺炎，还表现为胃肠道或其他系统的症状[2],甚至存在无症状感染者,尤其在儿童患者中较多见[3]。本文旨在通过分析确诊COVID-19患者的临床数据，了解其流行病学和临床特征，揭示与治疗结局相关的危险因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2019年12月27日—2020年1月30日武汉市某三甲医院隔离病房住院的COVID-19患者。查阅其电子病历，COVID-19诊断标准参考《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》[4]，满足咽拭子SARS-CoV-2核酸检测阳性，在院共100例病例均达到诊断标准，列入观察范围，无排除病例。

1.2 方法 按照COVID-19临床分型为轻型、普通型、重型、危重型，无轻型病例收治入院。搜集数据包括流行病学资料(性别、年龄、14 d内密切接触史)、临床资料(症状、体征、既往史等)、实验室数据(全血细胞计数、乳酸脱氢酶、肝酶、血肌酐、纤维蛋白原、D-二聚体、血钾等)、影像放射学资料(胸部CT)。截至2020年3月3日，随访100例患者中好转出院85例，其中从本院出院73例，转至首批定点医院后出院12例；死亡15例，其中在本院放弃治疗后死亡2例，转至定点医院后死亡13例。按治疗结局分为生存组(好转出院)和死亡组。

1.3 统计学处理 应用SPSS 25.0统计软件包进行统计学分析，采用卡方检验对生存组及死亡组病例的相关因素分别进行单因素分析，筛选P<0.05的因素进行多因素logistic回归分析(前进LR法)，寻找与死亡结局有关的危险因素，P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 流行病学及临床特征 100例COVID-19确诊患者中，男性40例，女性60例；年龄中位数为44.0岁，平均年龄(49.1±17.3)岁，60岁以上的患者30例；仅1例患者有武汉华南海鲜市场接触史，13例患者有确诊或疑似COVID-19病例的密切接触史。临床表现中发热、咳嗽症状分别占61.0%、44.0%，出现其他症状(如胸闷、腹泻、乏力)者占78.0%等。12例患者既往有慢性心脏疾病，包括冠心病、心律失常、心肌炎等；9例患者既往有慢性肺部疾病，包括慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、肺结核及肺间质纤维化等。其中1例女性患者，年龄37岁，既往有高血压病史，于2020年1月14、17日分别接触3例SARS-CoV-2核酸阳性患者，1月18日与母亲见面，2日后其母出现发热症状，行胸部CT示“双肺斑片状阴影”，该患者于2020年1月21日行胸部CT示“右肺斑片状阴影”后收入院，SARS-CoV-2核酸检测连续3次阳性，共住院18 d，住院期间未表现出任何临床症状。

2.2 治疗结局相关单因素分析 年龄≥60岁COVID-19患者的比率，死亡组高于生存组(93.33% VS 18.82%，P<0.001)。既往合并慢性心脏疾病、慢性肺部疾病、脑血管疾病、糖尿病、高血压，及入院时临床分型为重型或危重型患者的比例死亡组高于生存组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。血小板计数<100×109/L、淋巴细胞计数<0.5×109/L、乳酸脱氢酶≥250 U/L、谷丙氨酸氨基转移酶(ALT)和/或天冬氨酸氨基转移酶(AST)≥40 U/L、血肌酐≥97 μmol/L，纤维蛋白原≥4 g/L，D-二聚体≥1 mg/L患者的比例死亡组高于生存组，两组比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。治疗方式中未联合中药治疗及使用机械通气患者的比例死亡组高于生存组，两组比较差异均有统计学意义(均P<0.01)。见表1。

表1 COVID-19患者治疗结局相关单因素分析 [例(%)]

续表1 (Table 1， Continued)

2.3 治疗结局相关多因素分析 筛选以上单因素分析中P<0.05的危险因素进行多因素分析，应用logistic回归(前进LR法)筛选出的有显著性意义的变量为：入院时COVID-19临床分型、是否合并慢性心脏疾病(P<0.01)。即入院时临床分型为重型或危重型、合并慢性心脏疾病为COVID-19患者死亡的危险因素，出现死亡结局的风险更高，见表2。

表2 COVID-19患者治疗结局相关logistic回归多因素分析

3 讨论

本组研究发现COVID-19患者既往合并慢性心脏疾病、慢性肺部疾病、脑血管疾病、糖尿病、高血压等是出现死亡结局的危险因素(P<0.05)，与近期研究[5]显示重型及危重型患者往往合并更多的基础疾病，基础疾病可能是重型、危重型患者的危险因素一致。本研究显示，合并慢性心脏病是众多危险因素中风险最突出者(logistic回归分析为独立危险因素)，本研究12例慢性心脏病患者中冠心病占比83.33%(10/12)，其中2例出现心律失常(分别为房颤及心动过缓)，提示冠状动脉粥样硬化或与COVID-19病情恶化相关，冠心病患者易出现心功能受损，进而导致循环衰竭促进死亡结局。

本研究中年龄≥60岁和年龄<60岁的死亡占比分别是93.33%和6.67%(P<0.01)，表明高龄可增加患者的死亡风险，提示老年人为高危人群。本研究15例死亡病例中合并有基础疾病者占86.67%(13/15)，与相关研究[6-7]结果相似，合并基础疾病增加了患者死亡风险。中东呼吸综合征(MERS)暴发时大多死亡病例合并有高血压、糖尿病、心血管疾病或其他慢性疾病，研究显示二者有相同的趋势，即老年有基础疾病的患者是COVID-19出现死亡结局的高危人群[7]。

本研究中单因素及多因素分析均显示，与普通型患者相比，入院时COVID-19临床分型为重型或危重型死亡占比更高(P<0.01)，提示若能在疾病早期及时入院诊治，即能降低危重症转化率或降低COVID-19病死率。机械通气亦是出现死亡结局的危险因素，通气换气问题仍是COVID-19治疗的重点及难点。Yang等[8]研究结果显示，52例以严重低氧血症为特征的严重SARS-CoV-2感染患者，32例(61.5%)危重患者在28 d内死亡，其中37例(71%)需要机械通气，积极纠正低氧血症对于治疗COVID-19至关重要。提示患者一旦病情转为危重症，出现呼吸衰竭需要机械通气之后，病死率明显上升[9]，因此早期及时诊治非常重要。

本研究发现，与单纯西药治疗相比，西药联合中药治疗的结局更佳(P<0.01)。目前临床缺乏疗效确切的抗病毒药，抗病毒治疗对于患者进入ICU情况比较，差异无统计学意义[10]。目前，临床主要使用抗RNA病毒的药物，如利巴韦林、更昔洛韦、洛匹那韦/利托那韦等，以及针对流感病毒感染的奥司他韦、阿比多尔，而抗菌药物仅针对细菌感染有作用，对单纯的病毒感染无效。中医药辨证论治根据患者不同的证候特点实施不同的临床治疗，效果显著。研究中死亡患者中药使用率为20.0%(3/15)，好转出院患者使用率为75.29%(64/85)，中药总使用率为67.0%。可能因为负责治疗的医生部分为西医院校毕业，部分为中医药院校毕业，不同的诊疗经验决定了患者使用中医药的比例不同，同时患者对中医药的认知及接受度亦有不同，从而限制了中医药的推广使用。

本研究发现，血小板计数<100×109/L、淋巴细胞计数<0.5×109/L、乳酸脱氢酶≥250 U/L、肝酶(ALT和/或AST≥40 U/L)、血肌酐≥97 μmol/L、纤维蛋白原≥4 g/L、D-二聚体≥1 mg/L与死亡结局有关。该结果提示COVID-19可能作用于淋巴细胞[11]。研究[10，12]表明，冠状病毒吞噬免疫细胞，尤其是T淋巴细胞，导致了淋巴细胞总数的减少，可能存在细胞免疫受损的过程。乳酸脱氢酶和血肌酐水平升高提示病毒可能造成心肌细胞和肾损伤[13]。肝酶的升高推测可能与病毒对肝细胞损伤有关，Huang等[14]研究提示ICU患者肝功能损伤比例高于非ICU患者(62%/25%)；Chai等[15]研究也提示需要对肝功能异常，尤其是与胆管细胞功能有关的肝反应患者进行特别护理。COVID-19感染对凝血系统也存在一定的影响，纤维蛋白原、D-二聚体升高及血小板降低的患者死亡风险偏高，可能是炎症反应激活了凝血系统[16]，提示SARS-CoV-2感染对免疫系统、凝血系统、心及肝均造成损伤，但是具体的损伤机制尚未明确，需要进一步研究。

本研究中有1例无自觉症状的感染者，因其母出现发热症状故而自行筛查胸部CT阳性入院，入院查SARS-CoV-2阳性，该患者住院期间并未出现任何症状。其母在密切接触该患者2日后发病，提示其母的传染源可能为该患者。研究[3，17-19]发现，SARS-CoV-2感染存在无症状感染者,尤其儿童及婴幼儿患者中多见。该类感染者增加了疫情防控的难度，若能对流行区域人群普查SARS-CoV-2核酸或者抗体检测，有助于及早发现无症状感染者，对疫情防控有积极意义。

本研究开展的时间处于COVID-19疫情较早期，100例COVID-19患者所在医院并非当时COVID-19定点收治医院，由于政策原因部分患者转入武汉金银潭医院等COVID-19指定医疗机构，病历资料完整度有限，部分治疗方式和结局转归为随访获得。因此，研究的重点主要集中在入院时患者的流行病学资料、临床特征以及辅助检查结果与治疗结局的关系，对于患者病程中的病情变化、用药调整及治疗方式的具体研究尚未涉及，且病例样本量有限，研究结果可能存在一定局限性，需要多中心大样本量的病例研究进一步证实。

综上所述，COVID-19具有人传人现象，临床症状多样化，并存在无症状感染者。COVID-19患者治疗结局与多因素相关，入院时COVID-19临床分型为重型或危重型、合并有慢性心脏病是出现死亡结局的危险因素。宜高度重视患者入院时临床分型及既往病史，有条件的情况下加强对无症状感染患者的筛查及管理对疫情防控有积极意义。