Fabry病的诊断(附1例报告)

石国英，徐红，李娟

1陕西省中医医院,西安710003;2 空军军医大学西京医院;3西安市儿童医院

Fabry病为一种罕见的X染色体连锁隐性遗传性疾病，发病率为1∶110 000～1∶40 000。Fabry病致病基因定位在Xq22，致病基因编码为α-半乳糖苷酶A，由于基因突变导致细胞溶酶体中α-半乳糖苷酶A功能部分或全部缺失，导致三己糖酰基鞘脂醇(Gb3)的正常降解途径受阻，从而贮积在心、肝、眼、脑、肾及皮肤的神经、血管等多种组织细胞溶酶体中[1]，引发相应器官的功能障碍。Fabry病属于溶酶体贮积症的一种，溶酶体贮积症可导致炎症的激活，而慢性炎症的激活会导致纤维化，从而引起多器官损伤[2]。Fabry病临床表现多样，症状不一，临床上容易误诊、漏诊。现回顾性分析1例Fabry病患者的临床表现、肾脏病理结果、电镜结果、骨髓穿刺结果，总结其诊断要点，以提高对本病的认识。

1 资料分析

患者，男，23岁，2014年9月23日因发现尿中泡沫增多2年，遂来本院就诊，患者于1996年发现前胸渐发针尖样紫红色皮疹，按之不褪色，不伴瘙痒，伴有间断腹泻。于西京医院行皮肤活检，病理检查：表皮角化过度，棘层肥厚，表皮突包绕瘤体，真皮浅层可见扩张血管，管腔内见大量红细胞。病理结果：血管角质瘤。给予对症治疗(具体用药不详)。2012年因腹泻,尿中泡沫增多就诊于乌鲁木齐市第四附属医院，行结肠镜检查未见异常改变，尿常规显示尿蛋白(+++)，给予中药调理半年余(具体用药不详)，之后一直未复诊。多年来皮疹向躯干及四肢扩散(图1)，伴无汗，四肢烧灼样疼痛，尿中泡沫增多，仍间断伴有腹泻。患者母亲有少汗及四肢疼痛发作史。入院检查：精神可，表情自如，四肢及躯干散在紫红色针尖样丘疹。实验室检查：尿常规显示尿蛋白(+++)，血清肌酐195 μmol/L。结合患者病史及家族史，考虑Fabry病。为求明确诊断行肾活检穿刺术。所取肾组织分别行光镜、免疫荧光及电镜检查,并行骨髓穿刺观察骨髓象。光镜结果：光镜下可见2条肾皮质、13个肾小球、4个缺血性球性硬化、8个节段性硬化伴球囊粘连，另见肾小球系膜细胞和基质轻度增生，上皮细胞增生、肥大；肾小管上皮细胞空泡及颗粒变性，片状萎缩；肾间质片状纤维化伴淋巴及单核细胞浸润；小动脉管壁增厚。诊断结果：局灶节段性肾小球硬化症(NOS型)(图2)。免疫荧光结果：阴性。电镜结果：电镜下仅见1个硬化肾小球，残留细胞胞质内查见髓样小体，肾小管萎缩，肾间质纤维化，肾间质细胞胞质内亦可见髓样小体(图3)。骨髓穿刺结果：瑞氏—姬姆萨染色，油镜下观察：骨髓增生活跃，粒系占50.50%，红系占37.00%，成熟淋巴细胞占9.50%，浆细胞占1.00%，单核细胞占0.50%，可见贮脂细胞，占1.5%；细胞大，圆形或不规则多边形，细胞核小，偏于细胞一侧，染色质呈网状，胞质丰富，淡蓝色，胞质内充满大小不一，透明的脂质颗粒，呈泡沫状或蜂窝状(图4)。结合光镜、免疫荧光、电镜、骨髓穿刺结果，诊断为Fabry病。患者入院期间西医治疗予保肾、降蛋白、降压等对症治疗，中医以健脾益肾、活血化瘀为主，经治疗后病情好转出院，欲择期行肾移植手术。

注：A：躯干部针尖至粟粒大暗紫红色丘疹； B：阴囊部针尖至粟粒大暗紫红色丘疹。

注：A：HE染色(×20)；B：六胺银染色(×40)；C：masson 染色(×40)；D：PAS染色(×40)；肾小球呈FSGS改变。

注：A：TEM(×5 000),B：TEM(×10 000)；胞质内见髓样小体。

注：贮脂细胞：细胞大，细胞核小，胞质丰富，胞质内充满大小不一、透明的脂质颗粒、呈泡沫状或蜂窝状。

2 讨论

Fabry病是1898年由英格兰的Andeson和德国的Fabry同时报道，又称安德森—法布里病。此病是一种罕见的X染色体连锁隐性遗传性疾病，病变可累及全身多个器官和系统，临床早期多以皮肤受损为主要症状，后期逐渐累及心、肝、眼、脑及肾脏，表现为弥漫性躯体血管角质瘤、皮肤无汗或少汗、发热、角膜及晶状体浑浊、间歇性肢端疼痛、体力下降、轻度蛋白尿和胃肠道症状[3,4]。

Fabry病的血管角质瘤分5型，即肢端型、阴囊型、丘疹型、界限型和躯体弥漫型，躯体弥漫型血管角质瘤为少见的先天性溶酶体贮积病的皮肤标志，本病十分罕见，大部分患者早期表现为皮肤损害，多就诊于皮肤科，常被误诊，因此临床遇到血管角质瘤的患者，尤其是躯体弥漫型血管角质瘤，应追问家族史，对患者进行进一步检查，并定期随访。若患者出现蛋白尿、肾功能异常，要引起足够的重视，除外先天性溶酶体贮积病，如Fabry病。Fabry病后期累及肾脏，肾穿刺活检光镜检查发病早期表现为系膜增生病变，以后逐步进展为局灶节段肾小球硬化样病变，甚至肾小球硬化，这个过程是不可逆的，最终引起终末期肾功能衰竭，从而导致死亡，这是Fabry病死亡的最常见原因。因此有研究指出在终末期肾脏疾病患者中，早期诊断和治疗在肾脏疾病管理中至关重要[5]。本研究中，患者最早以皮肤紫红色皮疹发病，病理诊断为血管角质瘤，后因出现蛋白尿，肾功能异常，入住本院肾内科。追问其家族史，发现其母亲有少汗及四肢疼痛发作史，行全身检查，经肾穿刺活检及骨髓穿刺检查，诊断为Fabry病。

Fabry病的诊断主要依靠经典的临床表现及相应的组织病理检查。临床上Fabry病除特征性的皮肤及神经系统受累表现外,其他器官受累均缺乏特征性表现，患者发病年龄及表现方式不同，病变后期多累及肾脏，需要行肾穿刺活检，但肾穿刺检查光镜下改变常无特异性诊断价值，电镜下相应的肾组织细胞质内查见髓样小体，该小体呈较高电子密度，圆形或卵圆形，小体内部呈层状，形似斑马皮，亦似洋葱皮或髓鞘结构，故称髓样小体，为Fabry病特征性表现[6]，是诊断该疾病的重要依据。骨髓涂片中发现贮脂细胞可进一步明确疾病诊断。因此，单纯依靠临床表现及光镜检查，不能准确诊断Fabry病，极易漏诊误诊，同时行肾组织活检电镜检查及骨髓穿刺检查，是减少漏诊和误诊的重要方法。

Fabry病需要与局灶节段肾小球硬化症(FSGS)、庆大霉素的肾毒性、尼曼-匹克病等相鉴别。FSGS是一组以大量蛋白尿和肾病综合征为主要临床特征，病理以局灶和节段分布的硬化性病变为主要变化的肾小球疾病。免疫荧光检查常为阴性，光镜下肾小球局灶节段性硬化，足细胞空泡变性，故Fabry病最易误诊为FSGS，但电镜下FSGS足细胞内无髓样小体。刘东娟等[7]通过建立庆大霉素肾毒性模型，应用透射电镜技术对肾脏近端小管上皮细胞的凋亡进行超微结构的观察，在用药10 d后发现大鼠近端肾小管上皮细胞质溶解，胞质内线粒体肿胀，嵴减少或消失呈空泡样，并向核周围聚集，粗面内质网扩张，溶酶体增多，并见髓样小体形成，此特点与Fabry病的电镜下表现相似，需要详细询问患者临床用药史并结合临床表现，必要时行肾穿刺活检才能排除。尼曼—匹克病是由于鞘磷脂酶活性降低，引起的鞘磷脂质贮积病，以婴幼儿及儿童起病多见，神经鞘磷脂和胆固醇在组织中过度沉积，主要受累部位为肝、脾及骨髓[8]。骨髓穿刺可查见泡沫细胞，与Fabry病难区分，但尼曼—匹克病常见肝脾大，无皮肤症状及肾脏受累，电镜检查无髓样小体。

由于Fabry病晚期多累及肾脏，引起肾功能衰竭。肾移植可以缓解Fabry病的终末期肾脏的临床症状，但目前国内器官来源短缺，报道较少。有研究[9]表明，男性患者、大量蛋白尿、伴有小管间质病变或多系统损害者，肾移植并不能提高患者生存率。现在多提倡特异性治疗，即酶替代疗法。研究发现，大部分Fabry病患者的α-半乳糖苷酶A活性缺乏，由于蛋白质的错误折叠，酶无法输送到溶酶体，突变蛋白滞留在内质网或过早的降解所致[10]。用重组α-半乳糖苷酶A进行酶替代治疗，可有效改善Fabry病患者症状，减少Gb3在血管内皮细胞的贮积，改善心、脑、肾血管的功能，提高生活质量，预防晚期并发症的发生[11]。

总之，Fabry病临床上男性多于女性，表现为多器官受累，肾脏是最常受累器官，肾衰竭是其主要死亡原因，肾穿刺组织电镜检查见髓样小体是该疾病的确诊依据，家族遗传史及骨髓涂片中发现贮脂细胞可作为诊断的参考。Fabry病的临床表现多种多样，且病死率高，需引起各科医生重视，熟悉该病临床特征,提高诊治水平。