儿童桥本甲状腺炎诊断与治疗新进展

滕蓓蓓 陶月红

【摘 要】桥本甲状腺炎（HT）是一种自身免疫性甲状腺疾病（AITD），在儿童AITD中居首位，容易造成儿童甲状腺功能低下，并引发机体其他异常。目前关于儿童HT的研究相对较少，本研究对近年来儿童HT诊断与治疗的新进展进行总结，为临床决策提供参考。

【关键词】儿童;桥本甲状腺炎;诊断;治疗;进展

【中图分类号】R725   【文献标识码】A    【文章编号】1672-3783（2020）10-0251-02

桥本甲状腺炎（hashimoto thyroiditis，HT） 是自身免疫性甲状腺疾病（autoimmune thyroiddisease，AITD）的一种常见类型，又被称为慢性淋巴细胞性甲状腺炎（chronic lymphocytic thyroiditis），其病理特征主要为甲状腺组织中的淋巴细胞与浆细胞广泛浸润。1912年，日本学者Hashimoto首次报道了这种病例。在世界范围内，HT发生率约为1%～2%，男女比例约为1：5～10[1]。该病在儿童AITD中居首位，是儿童继发性甲状腺功能低下的最主要致病原因。患儿除了有明显的全身乏力与甲状腺肿外，常存在其他机体方面的异常：如反应迟钝、面色苍白、皮肤干燥、食纳差、畏冷畏热、注意力不集中、颜面与四肢水肿等。目前关于HT的研究对象仍然以成人为主，对于儿童HT的研究相对较少。本研究对近年来儿童HT诊断与治疗的相关研究进行总结。

1 儿童HT诊断新进展

1.1 甲状腺自身特异性抗体

目前报道AITD患者体内存在10多种甲状腺自身抗体[2]，其中甲状腺過氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb））、甲状腺微粒体抗体（thyroid microsomal antibody ，TMAb）、甲状腺球蛋白抗体（ thyroglobulin antibody，TGAb）、促甲状腺激素受体抗体（ thyrotropin receptor antibody，TRAb）是临床上使用最多的常规检测指标。在HT甲状腺功能亢进与减退期内，四种抗体均呈现持续阳性的状态，因此，对甲状腺自身抗体的检测是HT诊断与治疗随访监测的重要指标。HT患者的TPOAb、TGAb、TMAb、TRAb阳性率均显著高于健康人群[3]。研究显示，TGAb对于HT的诊断灵敏度、特异度与符合率可达到44.00%、85.71%、49.12%，TMAb分别可达64.00%、42.86%、61.40%，TPOAb可达到94.00%、42.86%、87.72%，根据具体情况，可选择合适的抗体进行检测诊断，疾病筛查适合选择灵敏度最高的TPOAb，临床诊断时则需要选择特异度最高的TGAb[4]。HT患儿也存在不同程度的甲状腺肿、甲状腺功能减退等症状[5]。在诊断儿童HT时，也可将四种抗体作为重要参考指标。

1.2细胞因子

AITD的具体发病机制目前仍不清楚，但甲状腺遭受自身免疫攻击的机制复杂，且包含多方面的因素，如环境、遗传易感性、免疫作用等，在诸多因素作用中，免疫作用不可忽视。AITD的发病基础主要有两个方面：一方面是甲状腺自身抗体的产生，另一方面表现为淋巴细胞对甲状腺的浸润。AITD多隐匿起病，无明显临床症状，抗甲状腺抗体阳性的AITD更为常见。因此，寻找特定的细胞因子，为AITD的早诊断、早干预提供理论基础，避免严重并发症的发生尤其重要。一项对难治性GD的研究，运用蛋白芯片对细胞因子进行筛选，表明GD的严重程度与几种细胞因子的异常表达和分泌有关，提示其可能是疾病预后的潜在生物学标志物和预测因子。T细胞鉴定显示所有类型的AITD患者T辅助细胞中Thl细胞和Th2细胞两种亚型都参与其发病。1细胞免疫：机体产生干扰素（IFN-V）、B淋巴细胞瘤-2基因（Bc1-2）、白介素（IL-1β）、 肿瘤坏死因子（ TNF-a）等细胞因子参与诱导细胞凋亡，破坏甲状腺组织.2.体液免疫： TPO 可通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（Antibody dependent cell mediated cytotoxicity ADCC ）和补体介导的细胞毒作用（Complement mediated cytotoxicity）破坏甲状腺组织，在本病的发生发展中起重要作用。虽然目前没有明确的证据能证明TgAb可直接破坏甲状腺组织，但高滴度的TgAb对本病的诊断有重要意义。其他抗体如TRAb也可损伤甲状腺。影响其功能。伴有其他自身免疫病：如1型糖尿病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、艾迪森病等，其致病相关的自身免疫因素也可对甲状腺组织产生免疫攻击。这些血清标志物研究，可进一步明确免疫细胞及其相关细胞因子在AITD的作用机制，为其靶向治疗提供理论基础。

1.3超声辅助检查

1.3.1 超声回声

HT超声主要表现为甲状腺弥漫性肿大、实质回声弥漫性减低以及峡部增厚，部分呈现条索状高回声，网格样回声，多数患者甲状腺上动脉流速增加，少数患者流速减低。病变早期时彩色血流信号增加，显示为火海征，病程迁延或病变晚期时，甲状腺体积萎缩变小，血供降低。采用普通超声诊断HT时，能够获得较高的灵敏度，但特异度不足，联合使用超声表现与甲状腺自身抗体进行检测时，更有助于准确诊断[6]。但当腺体内出现网格改变时，表明存在弥漫性淋巴细胞浸润及广泛纤维组织增生，大量甲状腺滤泡破坏消失，此时甲状腺功能减低，使TSH水平显著升高;但单纯的回声分布不均患者因组织纤维化程度较低，仅有部分甲状腺滤泡消失，其余正常的甲状腺滤泡仍能够代偿，因此，TSH水平处于正常范围内。因此，根据超声回声改变也能够对HT患者的甲状腺淋巴细胞浸润范围、组织纤维化程度进行一定的评估，可作为HT合并临床甲减或亚甲减的一个重要参考指标[7]。

近年来，国内外研究对成人颈部 Ⅵ 区淋巴结在HT患者中的鉴别诊断进行了分析，表明有一定价值。颈部 Ⅳ 区与 Ⅵ 区是甲状腺淋巴回流的主要区域， Ⅵ 区主要由喉前、颈部气管前与气管旁群组成，HT患儿 Ⅵ 区淋巴结处于甲状腺下极下方、气管前方与两侧者居多，达到86.8%，以该区淋巴结诊断儿童HT时，灵敏度与特异度分别可达到86.8%与87.5%，但该方法仍然需要大样本量、分阶段的深入考察研究[8]。

美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）將颈部淋巴结分为七个区（见图1）

I区：颏下和下颌下淋巴结（下颌骨-舌骨）;

II区：颈内静脉上组淋巴结（颅底-舌骨）;

III区：颈内静脉中组淋巴结（舌骨-甲状软骨）;

IV区：颈内静脉下组淋巴结（甲状软骨-锁骨）;

V区：颈后三角淋巴结（胸锁乳突肌-斜方肌）;

VI区：颈前中央区淋巴结（舌骨-胸骨上）;

VII区：上纵隔淋巴结（胸骨以下）。

1.3.2 超声弹性成像技术

剪切波弹性成像技术（SWE）是新一代的超声弹性成像技术，能够定量分析组织硬度。在检查HT患者时，多呈现为绿色为主、蓝、绿、黄相间的图像，黄色多为淡黄色，SWE弹性值要高于健康者。由于HT主要病理变化以甲状腺组织中的弥漫性淋巴细胞与浆细胞浸润为主，形成了淋巴小结，早期会有部分滤泡丧失，滤泡腔内有较多胶质成分，病变发展会使滤泡逐渐变小、萎缩，滤泡腔内胶质成分减少，上皮细胞发生嗜酸性改变，间质内有纤维组织增生，形成间隔，纤维化程度较轻，有明显的淋巴细胞浸润情况。诊断HT时，以65.56kPa为临界点，其灵敏度可达88.9%，特异度达91.4%[9]。

采用剪切弹性杨氏模量值还能够进一步对不同甲状腺功能的HT患者进行进一步分析，HT临床甲减、HT亚临床甲减、HT甲状腺功能正常、HT甲亢患者，以及健康人群的甲状腺组织杨氏模量值存在递减的趋势，从30.80递减至15.76kPa，各组间模量值有显著的差异，且HT甲状腺组织的杨氏模量值与血清TMAb滴度、甲状腺峡部厚度有弱相关性，与TGAb滴度无相关性。TMAb可能是晚期适应性免疫应答特征，与甲状腺间质的淋巴细胞浸润、甲状腺功能的损伤有密切的关系，进而与甲状腺组织纤维化存在着密切的关系，因此，TMAb与甲状腺组织的杨氏模量值也存在弱相关性;TGAb则可能是早期免疫应答的反映，但在HT早期，甲状腺组织无纤维化现象，因此TGAb与杨氏模量值也无相关性。研究表明，SWE技术能够对甲状腺组织杨氏模量值进行定量分析，实现甲状腺组织硬度的无他、有效、可靠检测，可间接对HT甲状腺功能状态以及病程进展来进行综合性评估，但该方法需要多中心、大样本、前瞻性的研究，从而使临床诊断有更可靠有效的定量分析依据[10]。

弹性应变指数（Strain Index，ESI）是超声诊断的一个新方法，采用弹性成像对HT进行诊断，灵敏度可达92.1%，选择SI为0.31作为最佳临界值时，特异性可达到66%，是目前诊断儿童HT的一种非常有前途的客观、可计算的方法，尤其对于中晚期组织硬化HT患者，其诊断灵敏度与特异度更高[11]。

2 儿童HT的鉴别诊断

1）单纯性甲状腺肿：此病甲状腺会广泛性肿大，其质地较软，表面光滑，甲状腺功能性基本正常。

2）萎缩性自身免疫性甲状腺炎：阻滞型抗促甲状腺激素（TSH）抗体会导致该疾病发生，也可以是自身免疫性多内分泌腺体功能低下的一部分，甲状腺未见肿大，病理活检见甲状腺细胞广泛性萎缩。

3） Graves病：HT甲亢可有高代谢的表现，但症状比较轻微，TPOAb和TGAb抗体滴度明显升高，T3T4轻度升高，Graves病多伴有胫骨前黏液性水肿或甲状腺四肢病之一者和（或）TRAb阳性。TPOAb和TGAb抗体滴度较低。HT甲亢时放射性核素显像示甲状腺组织密度不均，呈不规则的浓集、稀疏，Graves病时呈均匀放射性浓集区。必要时细针抽吸甲状腺组织活检确诊。

4）其他甲状腺炎：①亚急性甲状腺炎：常有前驱感染病史，甲状腺局部疼痛、触痛、发热，常有疲劳、食欲减低、肌痛、关节痛等。实验室检查白细胞升高、血沉增快，C反应蛋白升高。甲状腺功能在不同病程阶段可有持续性改变，抗体阴性或呈低滴度。②急性化脓性甲状腺炎：发热，甲状腺局部红、肿、热、痛，血白细胞增高，甲状腺功能无改变。

3 儿童HT的治疗新进展

3.1甲减患儿的甲状腺素替代治疗

HT伴甲减时首选左旋甲状腺素钠（L-T4）来进行替代治疗。1）治疗目标：甲减临床症状、体征消失，TSH控制到0.5-2mIU/L，FT4控制到正常上限。一般需要终身替代，也有少数自发缓解病例。也有学者认为在使用L-T4等甲状腺素治疗HT患儿时，并非需要终身坚持使用，当TSH水平降到10U/L以下时，即可停止用药[13]。2）用法用量：初始剂量根据年龄、标准体重计算（见表1）。用药5-6周，血药浓度可达理想水平，按照生化检测指标和临床表现，遵循个体化用药原则。建议饭前20分钟，每天1次口服。与其他药物的服用间隔4小时以上，防止有些药物和食物影响L-T4的吸收和代谢。

但其在甲状腺功能正常的HT儿童中的治疗使用仍然是一个有争议的话题，一项前瞻性研究显示，L-T4对于血清甲状腺抗体无影响，能够降低HT正常甲状腺功能儿童的甲状腺体积，但其使用时间有限，在使用后30个月后，可能不会再有作用，但仍需进一步深入研究[12]。。

3.2 亚临床甲减患儿的治疗

儿童青少年TSH值>10mIU/L仍推荐L-T4替代治疗。替代治疗中要定期监测血清TSH和T4水平，防止用药过量。对TSH值4-10mIU/L伴TPOAb阳性患者，需密切观察TSH数值变化，这些患者很容易发展为临床甲减。

3.3 HT伴甲亢患兒

一般来说，不用抗甲状腺药物治疗，特别是HT伴一过性的甲亢患儿。为控制甲亢患儿的症状，给B受体阻滞剂（如普萘洛尔），1个月后根据病情和心率情况等，逐渐减量或停药。个别甲亢症状不能控制者，可以适当应用小剂量抗甲状腺药物，临床根据甲状腺功能情况及时减量，直至停药，以免导致严重甲减。

3.4 维生素D治疗

维生素D缺乏与HT有关，甲状腺功能减退本身可能引发维生素D吸收代谢不良，进而导致维生素D缺乏，儿童HT患者在诊断时存在维生素D水平较低的现象，经甲状腺治疗后会进一步降低维生素D水平，因此，在筛查、治疗HT患儿时，需要注意治疗或补充维生素D[14]。但维生素D对于儿童HT的作用仍然存在争议，有研究显示，采用维生素D对HT患儿进行干预后，显示其抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）水平、抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、甲状腺体积均有显著性的下降，表明维生素D对于儿童HT有治疗作用[15]。

3.5 中西医结合治疗

有一项研究探讨了中西医结合治疗对儿童HT合并甲减的治疗价值，在使用了欧曲克片后，加用柴胡舒甘治疗，结果显示联合用药组疗效更为显著，TSH水平降低更为明显，安全系数也显著提高，取得了更好的临床疗效与安全性[16]。

3.6其他治疗：免疫调节辅助治疗，如常见的生物抑制剂，以白细胞介素、干扰素、单抗、IL-10基因疗法等比较常见，部分还有环孢素A、糖皮质激素类免疫抑制治疗。

3.7相关疾病患儿的监测 生长期的患儿开始治疗后每4-6周监测甲状腺功能、生长发育以及性发有状况，根据结果调整L-T4剂量，直至达到终身高。达终身高后可每年监测1次。由于HT可能造成永久性甲减，应定期监测甲状腺功能。若血清TSH超过正常值的2倍，而FT4水平在正常范围，则提示可能有间断性漏服药的情况。

4 结语

关于儿童HT的研究目前较为缺乏，尤其是关于儿童HT治疗的专门研究，部分成人HT能够使用的治疗方法，对于儿童HT可能存在无效或安全性不足的问题，导致儿童HT治疗仍然缺乏较有效的手段。为提高儿童HT的临床诊疗质量，需要医学研究者加大对儿童HT诊断、治疗的相关研究，从而为临床提供更多有效依据。

参考文献

[1] 魏军平，赵静，孙士鹏，等.桥本甲状腺炎相关miRNAs研究进展[J].医学研究杂志，2019，48（4）： 1-5.

[2] 陶丽静，陶迎桂.甲状腺自身抗体在诊断自身免疫性甲状腺疾病中的价值分析[J].吉林医学，2018，39（11）：2132-2133.

[3] 梁修珍，王静，杨晓琼，等.甲状腺自身抗体对桥本氏甲状腺炎诊断价值的Meta分析[J].国际检验医学杂志，2018，39（10）：1206-1210.

[4] 贺帅，张力.TGAb、TMAb和TPOAb诊断在桥本甲状腺炎诊断中的价值[J].西南国防医药，2017，27（8）：822-824.

[5] Kucharska A M ，Gorska E ， Stelmaszczyk-Emmel A ， et al.ImmunologicalCharacteristics of Children with Hashimoto's Autoimmune Thyroiditis[J]， 2015，833：47-53.

[6] 高笑莲.灰阶及彩色多普勒超声诊断桥本氏甲状腺炎的应用价值[J].中国超声医学杂志， 2015，31（9）：842-844.

[7] 瞿博，周树云，范源，等.桥本氏甲状腺炎患者甲状腺超声回声改变与血清TSH水平的关系[J].昆明医科大学学报，2015，36（4）：84-86.

[8] 马文琦，刘百灵，周琦，等.颈部Ⅵ区淋巴结在儿童桥本甲状腺炎超声鉴别诊断中的价值[J].中国超声医学杂志，2018，34（9）：776-778.

[9] 刘丽莉，冯岚，陶阳，等.剪切波弹性成像对桥本甲状腺炎与Riedel甲状腺炎的诊断价值研究[J].中国全科医学，2017，20（33）：4204-4207.

[10] 王巍，郑海宁，王琼，等.超声剪切波弹性成像在桥本甲状腺炎临床诊断中的价值[J].南方医科大学学报，2017，37（5）：683-686.

[11] ?ztürk， Mehmet， Yildirim R . The usefulness of strain wave elastography in the diagnosis and grading of Hashimoto's thyroiditis in children[J]. La Radiologia Medica， 2017，122（12）：960-966.

[12] Helmuth， G， D?rr， et al. Levothyroxine Treatment of Euthyroid Children with Autoimmune Hashimoto Thyroiditis： Results of a Multicenter， Randomized， Controlled Trial[J]. Hormone Research in Paediatrics， 2015，84：266-274.

[13] G Radetti，M Salerno ，C Guzzetti ，et al.Thyroid function in children and adolescents with Hashimoto's thyroiditis after l-thyroxine discontinuation[J]Endocrine Connections，2017，6（4）： 206-212.

[14] Chaudhary N ， Kumar R ， Sachdeva N ， et al. Vitamin D levels in children with Hashimoto's thyroiditis： Before and after L-thyroxine therapy[J]. ThyroidResearch&Practice，2018，15（1）： 23-28.

[15] AlijanpourS . Effect of vitamin D therapy on Hashimoto's thyroiditis in children with hypovitaminosis D[J]. International Journal of Pediatrics， 2019，8（2）：10889-10897.

[16] ZR Ding，LH Xia，XH Yue.Comparison of Chinese and western medicine therapy for children with Hashimotos thyroiditis combined hypothyroidism[J].Int J Clin Exp Med， 2016，9（2）：4153-4157.