补肾活血汤加味辅助促进骨质疏松椎体压缩性骨折术后骨愈合的疗效

胡敬暖 孙晓娜 张宝峰

摘要 目的：觀察补肾活血汤加味联合唑来膦酸促进骨质疏松性椎体压缩性骨折（OVCF）术后骨愈合的疗效。方法：选取2018年1月至2019年1月济南市中医医院收治的OVCF术后恢复期患者78例作为研究对象，按照随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组39例。2组患者术后均给予常规处理，对照组患者在此基础上给予唑来膦酸静脉输注;观察组患者在对照组基础上给予补肾活血汤加味方。通过腰背痛感程度、腰部功能障碍程度、椎体后凸角度（Cobb）、伤椎前缘高度变化观察2组患者的术后骨折愈合程度，比较骨密度、骨代谢生化指标、血液流变学、血清中相关因子水平。结果：与对照组比较，术后1个月观察组患者骨折愈合情况更好，腰背疼痛程度疼痛视觉模拟评分（VAS）、腰部功能障碍Oswestry功能障碍指数（ODI）评分更低，Cobb角下降，伤椎前缘高度增加，差异有统计学意义（P<0.05）;股骨颈骨密度、腰椎骨密度均更高，差异有统计学意义（P<0.05），成骨细胞活性增强更明显，血清骨代谢指标骨钙素（OC/BGP）、骨特异性碱性磷酸酶（BALP）水平升高更明显，抗酒石酸盐酸性磷酸酶异构体-5b（TRACP-5b）、全甲状腺旁腺素（iPTH）、Ⅰ型胶原C端肽（CTX-Ⅰ）水平、血液流变学指标降低更明显，差异有统计学意义（P<0.05）;血清中可溶性细胞间黏附分子-1（sICAM-1）、降钙素原（PCT）水平均较对照组明显降低，血管内皮生长因子（VEGF）、转化生长因子-β1（TGF-β1）水平则明显升高，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：补肾活血汤加味方联合唑来膦酸利于促进OVCF患者术后骨愈合，提高骨密度，其机制可能与改善骨代谢、增加局部血供、减轻术后炎性反应、促进血管生成有关。

关键词 骨质疏松性椎体压缩性骨折;补肾活血汤;唑来膦酸;骨折愈合;骨密度;骨代谢;血液流变学;炎性反应因子;血管生成

Abstract Objective：To observe modified Bushen Huoxue Decoction on the curative effects of promoting postoperative bone healing of patients with osteoporotic vertebral compression fracture （OVCF）. Methods：A total of 78 cases of patients during postoperative recovery period admitted to Jinan Hospital of Traditional Chinese Medicine from Jan. 2018 to Jan. 2019 were selected as the research objects and were randomly divided into a control group and an observation group， with 39 cases in each group. Patients in both groups were given routine postoperative treatment. Patients in the control group were given intravenous zoledronic acid infusion on the basis of routine treatment， and while those in the observation group were given Bushen Huoxue Decoction on the basis of the control group. The degree of postoperative fracture healing of patients in the 2 groups was observed through the degree of lumbar back pain， the degree of lumbar dysfunction， the angle of vertebral kyphosis （Cobb）， and the height change of injured vertebral anterior edge. The bone mineral density， biochemical indexes of bone metabolism， hemorheology and serum levels of relevant factors were compared. Results：1 month after surgery， compared with the control group， the fracture healing was superior to the observation group. The VAS score of lumbar back pain and the ODI score of lumbar dysfunction were lower， the Cobb Angle decreased， and the height of the anterior edge of the injured vertebra increased （P<0.05）. The bone mineral density of femoral neck and lumbar spine were higher （P<0.05）， and the osteoblast activity was enhanced more significantly. The serum bone metabolism indexes of BGP， OC and BLAP were increased more significantly， and the TRACP-5b， iPTH and CTX-I levels and hemorheological indexes were decreased more significantly （P<0.05）. The serum levels of SICAM-1 and PCT were significantly lower than those of the control group， while the levels of TGF-β1 and VEGF were significantly increased （P<0.05）. Conclusion：Modified Bushen Huoxue Decoction can promote postoperative bone healing and improve bone density OVCF patients. The mechanism may be related to improving bone metabolism， increasing local blood supply， reducing postoperative inflammatory reaction and promoting angiogenesis.

Keywords Osteoporotic vertebral compression fracture; Bushen Huoxue Decoction; Zoledronic acid; Fracture healing; Bone mineral density; Bone metabolism; Hemorheology; Inflammatory cytokines; Angiogenesis

中图分类号：R289.5;R684文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.17.017

骨质疏松是一种以骨钙含量减少、骨量下降、骨质结构发生破坏为主要表现的慢性骨代谢异常疾病，患者骨骼脆性明显升高，极易发生骨折。骨质疏松性椎体压缩性骨折（Osteoporotic Vertebral Compression Fractures，OVCF）是临床常见类型，以老年患者居多，患者常表现为疼痛、功能障碍及椎体高度下降[1]。目前，手术是临床治疗OVCF的主要手段，经皮椎体成形术（Percutaneous Vertebroplasty，PVP）是一类微创手术，于临床广泛应用，其虽然见效快、创伤小，但是不能纠正后凸畸形[2]。椎体后凸成形术（Percutaneous Kyphoplasty，PKP）是PVP的改良术式，能够迅速缓解骨折引起的疼痛，更好地恢复椎体高度，且并发症少，但是并不能改善患者骨质疏松程度，亦无法明显缓解骨质疏松引起的疼痛[3]。因此，术后联合抗骨质疏松药物治疗对于OVCF患者的预后康复非常重要。唑来膦酸是第三代双膦酸盐类物质，是临床上治疗骨质疏松的常用制剂之一，能抑制骨吸收，改善骨代谢，发挥抗骨质疏松症、促进骨折愈合、镇痛、抗炎、减少再发骨折的发生等作用[4-5]。近年来研究发现，中医药治疗骨质疏松有一定成效，在促进骨折愈合、抗骨质疏松、防治再骨折发生等方面表现出明显的优势，且其简便易行，不良反应小，备受临床医生青睐[6]。中医学认为，OVCF属于“骨痿”的范疇，肾精不足、气滞血瘀导致的骨质枯槁是其关键病机。补肾活血汤功在益肾活血，有关报道证实，补肾活血汤能促进间充质干细胞归巢、促进成骨分化、抑制骨吸收、提高骨密度，在防止骨质疏松进展方面效果良好[7]。鉴于此，本研究结合临床多见OVCF患者“肾虚血瘀”的病机特点，观察补肾活血汤加味方联合唑来膦酸促进OVCF术后患者骨愈合的疗效，分析其可能的部分起效机制。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月至2019年1月济南市中医医院收治的OVCF术后恢复期患者78例作为研究对象，按照随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组39例。对照组中男27例，女12例;年龄50～75岁，平均年龄（63.71±3.02）岁;骨质疏松病程1～9年，平均病程（2.57±0.38）年;骨折病程3～10 d，平均病程（5.35±0.74）d;手术方式：PKP 25例，PVP14例;发病部位：腰椎（L1-5）25例，胸椎（T9-12）14例;观察组中男25例，女14例;年龄50～75岁，平均年龄（64.02±2.95）岁;骨质疏松病程1～10年，平均病程（2.62±0.35）年;骨折病程3～12 d，平均病程（5.21±0.75）d;手术方式：PKP者27例，PVP者12例;发病部位：腰椎（L1-5）26例，胸椎（T9-12）13例;2组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。具有可比性。本研究经医学伦理委员会批准（伦理审批号：HY2018-21）。

1.2 诊断标准 西医诊断参照《骨质疏松性椎体压缩性骨折的治疗指南》[8]《中国骨质疏松性骨折诊疗指南——骨质疏松性骨折诊断及治疗原则》[9]中有关骨质疏松性椎体压缩性骨折的诊断标准，并经骨密度、CT或MR检查等确诊。中医诊断符合《中药新药临床研究指导原则》[10]中肾虚血瘀证的诊断标准，主症：1）持续胸背部、腰背刺痛;2）胸腰部活动受限;3）腰膝酸软;次症：1）耳鸣;2）下肢痿弱;3）痛处拒按;舌淡，苔白，有瘀斑或瘀点，脉沉细涩。凡主症3项具备+次症中2项，舌脉必备，即可诊断。

1.3 纳入标准 1）首次确诊为OVCF，病变部位经CT或MRI证实位于胸腰椎;2）符合上述诊断标准，中医辨证为肾虚血瘀证者;3）单个椎体新鲜压缩性骨折，并接受手术治疗;4）骨密度检查示有骨质疏松;5）骨折由同一医师团队经PKP或PVP手术处理;6）自愿配合治疗并签署知情同意书。

1.4 排除标准 1）合并有骨肿瘤、脊柱结核者;2）合并多处骨折伤者;3）有病理性骨折、椎体爆裂性骨折、陈旧性骨折者;4）伴有神经根、脊髓损伤者;5）存在沟通、认知障碍无法配合研究者;6）严重心肺、肝肾功能障碍、免疫系统疾、凝血功能障碍患者;7）长期服用免疫、抗感染、激素药物者。

1.5 脱落与剔除标准 1）依从性差者;2）临床资料不完整者;3）术后因各种原因须退出研究者;4）存在手术、药物禁忌证或过敏体质者;5）同期间参与其他研究者;6）自愿退出者、自然脱落者。

1.6 治疗方法

2组患者均在完善各项相关检查后由同一医师团队行PKP或PVP手术处理。术后均给予补液等常规处理，并给予骨化三醇（青岛正大海尔制药有限公司，国药准字H20030490），口服，0.4 μg/d;碳酸钙D3咀嚼片（浙江康恩贝制药股份有限公司，国药准字H20183383），口服，1片/次，2次/d，1个月为疗程，连续用药6个疗程。

对照组患者在常规处理基础上于术后第1天给予唑来膦酸（扬子江药业集团有限公司，国药准字H20123153）静脉输注，5 mg/d，持续静脉滴注>15 min，在静脉滴注前后均以500 mL生理盐水补液，每3个月治疗1次，连续治疗2次。

观察组患者在对照组基础上给予补肾活血汤加味方内服，方药组成如下：熟地黄15 g、山萸肉10 g、枸杞15 g、菟丝子10 g、补骨脂10 g、炒杜仲15 g、独活12 g、肉苁蓉15 g、当归15 g、没药6 g、红花15 g、骨碎补15 g、苏木9 g、丹参15 g、泽兰15 g、延胡索20 g、黄芪30 g、陈皮8 g、甘草6 g。随症加减，肿胀明显者加入五加皮15 g、车前子15 g、泽兰10 g;瘀血明显者加入桃仁15 g;脾虚明显者加入炒党参20 g、炒白术15 g;便秘者加入瓜蒌15 g;口干者加入天花粉15 g;心烦易怒者加入柴胡15 g、郁金20 g;腰膝酸软明显者加入炒川续断10 g、桑寄生15 g、怀牛膝15 g;每日1剂，药物均来自济南市中医医院药房，由煎煮室同一专业人员统一代煎后服用，1个月为疗程，连续用药6个疗程。

1.7 观察指标

1）术后1 d、术后1个月采用疼痛视觉模拟评分（VAS）[11]评价腰背痛感程度，根据疼痛等级记为0～10分，其中0分，无痛;1～3分，可耐受疼痛，症状轻微;4～6分，可耐受疼痛，影响生活;7～10分，不可耐受剧痛，评分愈高，痛感愈强烈;2）术后1 d、术后1个月采用Oswestry功能障碍指数（ODI）[12]评价腰部功能障碍程度，主要针对坐、行走、站立、生活自理能力、腰痛、提物、性生活、睡眠、旅行、社会活动等10项内容进行评价，每项记0～5分，得分越高，表示功能障碍程度越重;3）术后1 d、术后1个月采用X线骨密度仪（型号：DEXXUM T，韩国OsteoSys Co.，Ltd）检查椎体后凸角度（Cobb）、伤椎前缘高度、患者股骨颈、腰椎等部位的骨密度;4）术后1 d、术后1个月采用全自动酶免分析仪（山东博科生物产业有限公司，型号：BIOBASE1000）以放射免疫法检测血清骨代谢指标骨钙素（OC/BGP）;以酶联免疫吸附法（ELISA）检测骨特异性碱性磷酸酶（BALP）、抗酒石酸盐酸性磷酸酶异构体5b（TRACP-5b）、全甲状腺旁腺素（iPTH）、Ⅰ型胶原C端肽（CTX-Ⅰ）水平，试剂盒购自上海澜瑞科技医疗有限公司，操作按照说明书进行;5）术后1 d、术后1个月选择凝血酶法测定纤维原蛋白（FIB）水平;用全自动血液流变学分析仪（重庆维多科技有限公司，型号：FACSO-3010D）检测全血比黏度、血浆比黏度、红细胞压积;用微量方形毛细管电泳法检测红细胞电泳时间;6）术后1 d、术后1个月采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测人可溶性细胞间黏附分子-1（sICAM-1）、血管内皮生长因子（VEGF）、转化生长因子-β1（TGF-β1）水平，用化学发光法测定血浆降钙素原（PCT）水平。

1.8 统计学方法

采用SPSS 25.0统计软件分析数据，计数资料以百分率表示，采用χ2检验，计量资料用均数±标准差（±s）表示，组间比较用独立样本t检验;检验水准α=0.05，双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者骨密度比较 术后1个月，观察组患者股骨颈骨密度、腰椎骨密度均显著高于术前及对照组患者，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.2 2组患者骨折愈合情况比较 术后1个月，观察组患者骨折愈合情况优于对照组，腰背疼痛程度VAS评分、腰部功能障碍ODI评分显著低于对照组，Cobb角较对照组下降，伤椎前缘高度较对照组增加，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 2组患者血清骨代谢指标比较 术后1个月，观察组患者的血清骨代谢指标BGP、OC、BLAP水平均较对照组明显升高，TRACP-5b、iPTH、CTX-I水平则均较对照组明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 2组患者血液流变学指标比较 术后1个月，观察组患者的血液流变学指标FIB、全血比黏度、血浆比黏度、红细胞电泳时间、红细胞压积均显著低于对照组患者，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.5 2组患者血清sICAM-1、PCT、TGF-β1、VEGF水平比较 术后1个月，观察组患者的血清中sICAM-1、PCT水平均较对照组明显降低，TGF-β1、VEGF水平則均较对照组明显升高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

3 讨论

骨质疏松属于中医学“骨痿”“骨痹”的范畴，其病位在骨，主责于肾。肾乃先天之本，主骨生髓。患者多是人至老年，肾气不足，肾精亏虚，骨髓生化无源，筋骨失养，致痿弱无力，易发生骨折[13]。正如《素问·痿论篇》中所曰：“肾主身之骨骼……肾气热，则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨萎”。加之患者接受手术治疗耗气伤血，运化不利，气滞血瘀，骨骼失养，多见肾虚血瘀之证。治之须以益肾填精、化瘀壮骨为要。补肾活血汤载于《伤科大成》，是功可益肾壮骨、化瘀通络的经典方剂，以其为基础的加味方中熟地黄、山萸肉、枸杞主滋肾填精、壮骨益髓、滋阴补血;菟丝子、炒杜仲补益肝肾，增强生髓壮骨之功;补骨脂、肉苁蓉补肾助阳、填精生髓;独活善行血分，有通痹止痛之功;当归、没药、红花主入血分，重在养血活血、活血化瘀、通脉止痛;骨碎补主补接伤碎，具有补肾强骨，续伤止痛的功效;苏木功可活血祛瘀，消肿止痛，善治筋伤瘀阻之证;丹参养血活血、凉血解热，治疗瘀热效佳;泽兰活血通经、化瘀消肿;延胡索主入气分，能行血中气滞，气中血滞，有活血舒筋、理气止痛之效;黄芪主益气固本，使气血生化有源，骨骼、肌肉得以濡养而修复;陈皮健脾燥湿、行气止痛，防止熟地黄等药物滋腻碍胃;甘草缓急止痛、调和诸药。全方补虚而不滞邪，祛瘀而不伤阴血，共奏益肾填精、壮骨生髓、活血化瘀、理气止痛之功。本研究中，术后1个月，观察组患者的骨折愈合情况优于对照组，腰背疼痛减轻更明显，腰部功能增强更显著，Cobb角、伤椎前缘高度、骨密度改善更明显，这说明，补肾活血汤加味方联合唑来膦酸协同作用更利于促进术后患者骨折的愈合，在减轻腰背痛感、提高腰部功能、改善Cobb角、伤椎前缘高度、骨密度方面其效果明显优于单纯唑来膦酸治疗，效果满意。

现代医学认为，骨折愈合本质是骨重建的过程，该过程涉及成骨细胞的活化、局部微环境的构建、大量血管的生成等[14]。临床研究发现，骨代谢状态与骨折愈合的速度和效果密切相关。BGP是骨质中由49个氨基酸构成的非胶原蛋白，血循环中的BGP水平与骨代谢密切相关，能有效反映骨形成，是成骨细胞分化和成熟的标志[15];OC、BLAP與骨胶原合成、骨细胞分化正相关[16];TRACP5b由破骨细胞分泌，可反映破骨细胞活性，评估骨吸收功能;iPTH表达增高会增强破骨细胞活性;CTX能反映骨吸收和骨转化[17];本研究中，术后1个月，观察组患者的血清骨代谢指标BGP、OC、BLAP水平较对照组明显升高，TRACP-5b、iPTH、CTX-I水平明显降低，提示补肾活血汤加味方联合唑来膦酸协同治疗的患者成骨细胞活性增强更明显，破细胞活性降低更明显，机体成骨-破骨的平衡向成骨方向倾斜，更利于促进新骨生成，因而骨折愈合情况更好，推断这可能是观察组用药起效的机制之一。胡流超等[18]报道证实，补肾活血汤能促进大鼠骨质疏松性骨折愈合，并上调能够促进成骨细胞分化的重要的转录因子的表达，从而促进骨质形成，并有利于骨质疏松性骨折的愈合，与本研究结果一致。

临床研究发现，骨折手术会导致机体血液黏度增加，血液流变学指标升高，影响骨折部位的血液供应，而骨折正常愈合需要为骨折部位提供充足的血供以保障骨质的生长[19]。另外，考虑到外科手术会引起机体产生应激反应，术后血清中sICAM-1、PCT等炎性反应递质水平呈明显高表达，sICAM-1是重要的炎性反应递质，可加重损伤部位的炎性反应，进而影响骨组织的修复与愈合;另外，sICAM-1还是临床上常见的细胞黏附分子，可诱导白细胞趋化并附着于血管壁之上，致血管堵塞而狭窄，骨折处的血供受阻，骨质生长所需的营养得不到满足，影响骨折愈合[20]。PCT等炎性反应递质分泌过多易导致血管通透性增加，使患者出现明显疼痛感，造成骨折部位组织肿胀，且促进血小板黏附，进而影响骨折愈合;TGF-β1作为一种生长因子，通过诱导成骨细胞、软骨细胞及充质干细胞增殖达到修复骨损伤的目的，另一方面也可调节血管生成，增加骨折端血管，诱导胶原蛋白的表达，有利于骨折愈合;VEGF可增加血管通透性，确保其完整性，且能诱导血管新生，促进微循环[21]。本研究结果显示，术后1个月，观察组患者血液流变学指标降低更明显，血清中的sICAM-1、PCT等炎性指标下降更明显，TGF-β1、VEGF等水平则升高更明显，这说明，补肾活血汤加味方联合唑来膦酸协同作用更利于改善患者术后早期血液高黏、高凝状态，加强骨损伤部位的血液供应，抑制骨折术后患者炎性反应递质的释放，消除患者机体的炎性反应，从而缓解术后腰背疼痛，提高腰部功能，还可能通过促进血管新生而促进骨质再生，进而加速骨折愈合，故推断这可能是观察组用药起效的机制之一。王羿[22]报道称补肾活血法可改善大鼠骨折断端局部血运状态，有利于成骨细胞的生成，对骨折愈合有促进作用;还有动物实验研究证实，补肾活血汤能下调相关蛋白表达，干预大鼠血清中TNF-α等炎性反应递质的表达，从而减轻或抑制骨质疏松症和骨关节炎的炎性反应，发挥保护或修复软骨细胞的作用[23]，与本研究报道结果一致。

综上所述，补肾活血汤加味方联合唑来膦酸协同促进OVCF术后患者骨愈合的效果理想，药证相应，利于缓解由于OVCF所致的疼痛及活动能力受限等症状，增加患者骨密度。分析其起效可能是通过调节骨代谢、增加骨折部位血供、减轻术后炎性反应、调节血管生成等途径实现的，为骨折愈合提供了合适的微环境，更利于促进骨再生，加快骨折的愈合，具有良好的应用前景。

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（2019-07-24收稿 责任编辑：杨觉雄）