PD-1免疫疗法也会耐药

胡洋

免疫细胞T细胞，就好比是我们人体内四处巡逻的“警卫队”，当我们感染外来病原体或罹患肿瘤时，它能立刻识别并启动杀伤防御系统，控制疾病保护机体。但肿瘤细胞也非常狡猾。一些肿瘤细胞会携带有“面具”作用的蛋白质，比如PD- L1（细胞程式死亡-配体1），并且PD- 1（程序化死亡分子）是免疫细胞T细胞表面的一种受体蛋白，它会与肿PD-L1发生作用，他们一旦结合便会向T细胞传递一种负向调控信号，诱导T细胞进入静息状态，让其无法识别癌细胞。

PD- 1/PD- L1免疫療法是当前备受瞩目的新一类抗癌免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD- 1/PD- L1信号通路，也就是阻断了免疫抑制信号，使免疫细胞重新发挥抗肿瘤作用，从而使癌细胞死亡。免疫治疗具有治疗多种类型肿瘤的潜力。目前获批的癌种涵盖恶性黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈部鳞癌、尿路上皮癌、结直肠癌、肾癌、肝癌等。

然而就如化疗药和靶向药一样，PD- 1/PDL- 1免疫疗法同样面临着耐药的问题。当PD- 1耐药之后该怎么办？

确定是否真的耐药

首先要明确PD- 1使用过程中是不是真的耐药。免疫治疗过程中有个专有名词叫“假性进展”。意思是指PD- 1单抗治疗中，患者影像学显示病灶增大，按传统疗效评价标准判定为进展，然而患者后期反而出现肿瘤缩小，这种“先增后减”的模式称之为“假性增大”。这种现象最初在黑色素瘤的免疫治疗试验中发现，随着随访的延长及更多癌种的应用，才真正被大家所认知。也就是说，假性进展并不是真的耐药。

明确耐药类型

PD- 1免疫治疗耐药主要分三种。

靶点缺失性耐药肿瘤不表达PDL- 1，或者没有T淋巴细胞，这种肿瘤对PD- 1免疫治疗不可能有效果。

原发耐药这一类患者是指肿瘤微环境中有PD- L1，也有T细胞，但病人对PD- 1/PD- L1抗体治疗没有反应。这种情况比较少见。

继发耐药刚开始治疗有反应，但在治疗过程中出现疾病进展，再使用也无效，这一种才是真正的耐药。

解决耐药问题

PD- 1无效后更换PD- 1抗体比如K药无效后使用O药，部分病人仍有效，DCR（疾病控制率）为45%。或者PD1无效后试着更换成PD- L1。

免疫与放化疗联合有研究显示，在非小细胞肺癌中吉西他滨可以和PD- 1抗体配合，发挥较好的协同作用。而放疗可以在一定程度上逆转PD-1抗体的耐药。免疫治疗联合辅助放疗，也将成为一种有效的治疗模式。

更换成CTLA- 4抗体或者双免联合比如在非小细胞肺癌中，具有高肿瘤突变负荷的患者使用纳武单抗与伊匹木单抗联合治疗，显示出较好的效果。

如果是局部进展，可以考虑先局部治疗（放疗、射频等），间隔一段时间后继续使用原来的免疫治疗药物，有可能仍然有效。