新型冠状病毒肺炎致急性呼吸窘迫综合征的危险因素分析

廖鑫 刘卫庭 李再清 王瑶辉 肖奎

1南华大学附属邵阳市中心医院呼吸内科422000;2中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科，长沙410011

目前，新型冠状病毒肺炎 (COVID-19)在全球多个国家和地区引发重大公共卫生事件[1-3]。截至2020年3月2日24时，全国共通过疾控中心报告途径报告了80 151例严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-Co V-2)感染核酸确诊病例[4]，其中湖南省邵阳市共上报102例[5]。SARS-Co V-2主要累及肺部，导致COVID-19，部分重症患者发展成重型或危重型，重症患者多在发病1周后出现呼吸困难和/或低氧血症，严重者快速进展为ARDS[6-8]。现将湖南省邵阳市2020年1月23 日至3月2日确诊COVID-19患者的一般资料及临床特征进行总结，对患者出现ARDS 的危险因素进行分析，拟为COVID-19重症患者的诊治提供帮助。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2020年1月23日至3月2日湖南省邵阳市卫生健康委员会报告的COVID-19 确诊病例102例，除外重要数据缺失 (n=7)的患者，两家三级医院共95例COVID-19住院患者纳入分析。以15 例ARDS 患者为观察组，80 例非ARDS患者为对照组。本研究已通过邵阳市中心医院伦理委员会审核(KY 2020-001-03)和邵阳学院附一医院伦理委员会审核(2020002)。

1.2 诊断标准 95例患者均符合国家卫生健康委员会 《新型冠状病毒肺炎诊疗方案 (试行第六版)》诊断标准[9]。患者呼吸道样本(咽拭子)均在邵阳市疾控中心进行复核，经过PCR 检测其SARS-Co V-2核酸均呈阳性。

1.3 研究方法 根据病例资料，制定Excel信息收集表格，采集患者资料，包括人口统计学资料、基础疾病、临床症状、实验室检查、治疗方案、并发症和预后等。所用数据均从邵阳市中心医院及邵阳学院附一医院两家三级医院的电子病历系统收集而来。

1.4 统计学分析 采用Excel收集和统计数据，例数(%)用于描述分类变量，±s 或M(QR)用于描述连续变量。连续变量若符合正态分布，组间比较采用独立t 检验，否则采用Mann-Whitney检验。分类变量采取χ2检验，若数据有限则采取Fisher精确概率检验。P ＜0.05为差异有统计学意义。所有统计分析均由软件SPSS 22.0完成。

2 结果

2.1 流行病学 湖南省邵阳市内确诊COVID-19患者共102例，除外7例患者资料不全，95例住院患者纳入分析。95例患者均进行了咽拭子采样，且均为SARS-Co V-2 核酸检测阳性确诊。根据《新型冠状病毒肺炎聚集性疫情流行病学调查技术指南(试行第一版)》[10]调查发现，湖南省邵阳市91.6% (87/95)的患者发病前14 d内有湖北武汉暴露史或确诊患者密切接触史，79.3% (69/87)为聚集发病，共20起家庭聚集及1起共交通工具聚集发病案例，其中有18起首发人员为武汉暴露或接触武汉人后发病，主要呈现为武汉输入型、聚集性发病特征。邵阳市聚集发病案例中，夫妻共患10起，聚集性发病人数≥3人的8起，最高聚集发病人数为8人，未发生超过10人的 “超级传播者事件”，未发生社区及医院传播。

2.2 临床特征 本研究共纳入95例住院患者，男47例(49.5%)，女48例(50.5%)，年龄(43.4±16.3)岁，年龄范围为8～84岁。根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案 (试行第六版)》中重型/危重型病例的诊断标准[9]，重型/危重型患者共23 例(24.2%)，发 生ARDS 的 患 者15 例 (15.8%)，其中死亡患者2 例 (1 例住院期间死亡，1 例SARS-Co V-2核酸检测转阴后家属放弃抢救出院死于院外)，病死率为13.3% (2/15)。常见的首发症状包 括 干 咳 (76 例，80.0%)、发 热 (75 例，78.9%)、咳痰 (40 例，42.1%)、乏力 (35 例，36.8%)、呼吸困难 (31 例，32.6%)、肌肉酸痛(20例，21.1%)，其他少见症状为腹泻、咽痛、头痛、心慌等。38.9% (37/95)的患者合并至少1种基础疾病，高血压、糖尿病和心血管疾病最为常见，既往明确有COPD 的患者仅有1 例。与非ARDS组(n=80)相比，ARDS组(n=15)年龄更大，呼吸频率更快，急性生理学和慢性健康状况评分系统Ⅱ (acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ)评分更高，首发症状表现为干咳、乏力、呼吸困难及合并高血压、COPD 和慢性肝病的比例更高 (P 值均＜0.05)，ARDS组并发细菌感染、休克、急性肾功能不全、急性心功能不全的比例明显高于非ARDS组(P 值均＜0.05)。2组在性别，流行病学暴露史，其他基础疾病(心血管疾病、糖尿病、恶性肿瘤，95例病例中均无慢性肾病故未纳入统计)，其他首发症状 (发热、肌肉酸痛、咳痰、咽痛、腹泻、头痛)，并发急性肝功能不全等方面差异均无统计学意义(P 值均＞0.05)。见表1。

2.3 实验室检查及影像学检查 95例患者的实验室结果显示，淋巴细胞计数减少[M(QR)为1.0×109/L (0.9×109/L)]，C-反应蛋白 (C-reactive protein，CRP)升高46 例 (48.4%)，降钙素原(procalcitonin，PCT) 升 高22 例 (23.2%)。ARDS组淋巴细胞计数更低，而白细胞计数、中性粒细胞计数、D-二聚体、肌酸激酶、谷草转氨酶、尿素氮、肌酐等升高更明显，CRP和PCT 超过正常值上限的比例更高，以上各项2组差异均有统计学意义(P 值均＜0.05)。ARDS组肺部影像双侧受累的比例较非ARDS 组高，但差异无统计学意义(χ2=3.547，P =0.060);2 组谷丙转氨酶、总胆红素水平比较，差异均无统计学意义 (P 值均＞0.05)。见表2。所有患者入院前后均接受了胸部CT 检查，73.7% (70/95)的患者表现为双侧肺部浸润，影像学上多见外周胸膜下的弥漫性肺实变或磨玻璃样改变伴或不伴胸腔积液，危重症患者甚至出现“白肺”。

表1 邵阳市95例新型冠状病毒肺炎患者基本情况

3 讨论

SARS-Co V-2属于冠状病毒β属，与2002 年的严重急性呼吸综合征相关冠状病毒和2012年的中东呼吸综合征相关冠状病毒属于同一家族。我国最早报道病例发生于武汉华南海鲜市场附近，其核酸序列与蝙蝠冠状病毒的同源性达到88%，存在人传人，对此已有详细报道[11-14]。但目前对于该病毒于何时何地通过哪种动物、什么途径传播至人，尚无定论。流行病学调查发现，湖南省邵阳市COVID-19发病主要呈现武汉输入型、聚集性发病特征，与全国其他非湖北地区基本一致[15]，聚集性疫情流行病学调查显示，聚集性发病7人以上的3起案例中，首发患者均为直接接触武汉人后发病，提示武汉来源的患者病毒传播能力可能较其他确诊患者更强;两起家族聚集发病案例病毒来源于长期居住武汉返乡探亲的健康者，提示无症状感染者也可能成为潜在的病毒携带者，以上结论需大样本数据进一步证实，尽管如此仍需引起高度重视。因此，在不断进行病毒溯源的同时，应加强对COVID-19的临床资料进行分析，以提高临床医师对该病的认识，总结诊治经验，提高救治成功率。

ARDS作为COVID-19疾病进展过程中的标志性事件，对预后及治疗方案的制定起着关键性作用。但目前报道中，与本研究对ARDS 危险因素的单因素分析类似的尚比较少见。本研究中，COVID-19的患者主要为青壮年，年龄 (43.4±16.3)岁，但发生ARDS 的患者明显年龄更大，年龄(60.5±17.5)岁，以中老年为主;≥75 岁接受有创机械通气及体外膜肺氧合治疗的老年患者比例 [50.0% (4/8)]明显上升，病情更危重;男性与女性发病人数基本持平，发生ARDS 的患者病死率为13.3% (2/15)。现有观点认为COVID-19老年群体病情更重的原因：SARS-Co V-2作为一种新发现的病毒，人群普遍处于原始免疫状态，任何年龄段人群均为易感人群，老年人多存在合并症，免疫功能及抗病能力差，临床症状不典型，更易迅速发展为重症肺炎[7，16]。本研究临床特征分析显示， 年龄越大、 呼吸频率越快、APACHE Ⅱ评分越高，合并高血压、COPD、慢性肝病，首发症状为干咳、乏力、呼吸困难，并发细菌感染、休克、急性肾功能不全、急性心功能不全等情况更易发生ARDS，以上各项2组比较差异均有统计学意义(P 值均＜0.05)，这些结论证实了COVID-19 老年患者更易发展为重症肺炎这一观点。而合并细菌感染、休克会加重肺损伤，急性心、肾功能不全更易出现水钠潴留导致肺水肿，故均会促使ARDS 更易发生。本研究结果与Wu等[17]对ARDS危险因素分析的结论部分相似 (其分析危险因素选择的种类、方法与本研究不完全一致)。本研究中合并糖尿病的ARDS患者比例虽高于非ARDS组，但2 组糖尿病情况比较差异无统计学意义(P ＞0.05)，而2组COPD 及慢性肝病情况比较差异均有统计学意义 (P 值均＜0.05)，以上结果差异可能为样本量限制造成的偏倚。

本研究95例患者，实验室检查表现为淋巴细胞计数减少[M(QR)为1.0×109/L (0.9×109/L)]，CRP 有46 例 (48.4%)升 高，PCT 有22 例(23.2%)升高，与Li等[18]一项包含1 994例病例的meta分析结果相似。ARDS组较非ARDS组白细胞计数、中性粒细胞计数、D-二聚体、肌酸激酶、谷草转氨酶、尿素氮、肌酐、CRP 和PCT 水平明显增高，淋巴细胞计数明显减少，以上各项2组比较差异均有统计学意义 (P 值均＜0.05)。临床上认为白细胞计数和中性粒细胞计数升高多与细菌感染相关;CRP 作为一种主要由肝脏产生的非特异性急性期蛋白，可以反映全身炎症水平;而PCT 被认为是诊断细菌感染和脓毒血症的早期诊断标志物，广泛用于指导抗生素的使用[19]，本研究中四项水平均升高提示合并细菌感染是发生ARDS的危险因素，临床特征单因素分析也证实了这一点。而尿素氮和肌酐升高，也佐证了急性肾功能不全是ARDS的危险因素。另外，因很多轻症患者临床未完善脑钠肽前体检测，故未纳入统计分析，无法利用其对发生急性心功能不全的预测能力做进一步分析。本研究中患者来自两家市级三甲医院，多为县级医院转入，在痰/血培养之前已接受抗菌药物治疗，因此细菌培养阳性率低，无法利用PCT 等感染指标对细菌感染的预测能力做进一步探讨。所有患者入院前后均接受了胸部CT 检查，73.7% (70/95)的患者表现为双侧肺部浸润，可能由于样本量所限，2组差异无统计学意义(P ＞0.05)。

表2 邵阳市95例新型冠状病毒肺炎患者临床资料

本研究也存在一定缺陷，如样本量偏小，首发症状和发病时间可能存在回忆偏倚等。此外，因SARS-Co V-2作为一种新发现的病原体，目前为止仍缺乏有针对性的抗病毒药物治疗，故临床选择抗病毒治疗方案具有很大的随机性，使用3种以上不同组合的抗病毒药物比例高达75.8% (72/95)，未遵循临床药物试验设计原则，所以无法对抗病毒方案进行深入探讨。

综上所述，高龄、高APACHE Ⅱ评分、低淋巴细胞计数，合并高血压，并发细菌感染、休克、急性肾功能不全、急性心功能不全是发生ARDS的高危因素。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

志谢诚挚感谢邵阳市卫生健康委员会对本研究数据收集给予的重大帮助;感谢邵阳市中心医院、邵阳学院附属第一医院提供的宝贵资料;感谢易灿辉博士提供的统计学帮助和指导。向所有奋战在抗疫一线的医务工作者致敬!