有机催化的串联反应合成螺环氧化吲哚研究进展

2020-10-12王建玲刘志景

山东化工 2020年16期

王建玲，刘志景

(河南牧业经济学院，河南郑州 450046)

螺环氧化吲哚是指一类在2-吲哚酮的3位具有螺环结构的吲哚衍生物。由于螺环的大小、原子种类及取代基等的不同使螺环氧化吲哚化合物是一类极具多样性的分子，且螺环氧化吲哚骨架广泛存在于各种天然产物及具有生物活性的分子中(图1)[1]。如Horsfiline是一种中药成分，有很好的镇痛止痛作用。螺环氧化吲哚类化合物的生物活性多种多样，如抗肿瘤，抗HIV，抗疟疾，MDM2抑制剂等等，具有很高的成药潜质。因此通过不对称催化的方法得到光学纯度的螺环氧化吲哚类化合物非常重要。

图1 含有螺环氧化吲哚结构的天然产物

螺环氧化吲哚类化合物往往具有多个取代基及多个手性中心，且螺环骨架的不对称合成难度较大，这些因素都增加了螺环氧化吲哚类化合物的对映选择性合成的难度，但这些挑战也引起了有机化学家的极大兴趣。有机催化的不对称串联反应是构建多环类复杂骨架的高效策略，因此近年来通过有机催化的不对称串联反应构建螺环氧化吲哚骨架的报导层出不穷，本文将对利用有机催化的串联反应合成三元及四元螺环氧化吲哚化合物的研究进展进行综述。

1 三元螺环氧化吲哚的合成

2011年，Bartoli课题组报导了金鸡纳碱衍生的双功能硫脲催化剂cat1催化的亚甲基吲哚啉酮1与溴代硝基烷烃2的Michael-alkylation串联反应，高效的合成了具有三个连续手性中心的螺环丙烷氧化吲哚类化合物3(图2)[2]。反应产率最高可达99%，对映选择性最高可达99%。

图2 螺环丙烷氧化吲哚的合成

2012年，Lu课题组发展了另一种形式的Michael-alkylation串联反应，高效的构建了具有连续多手性中心的螺环丙烷氧化吲哚7(图三)[3]。他们采用具有双亲核位点的2-吲哚酮4为C1合成子，具有双亲电位点的α位溴代的硝基烯烃5为C2合成子，在金鸡纳碱衍生的多功能催化剂cat2的催化作用下最终以良好的产率、优秀的非对映选择性及对映选择性得到目标产物螺环丙烷氧化吲哚7。

2015年，Du课题组使用3-氯代吲哚酮8，在方酰胺催化剂cat3的催化作用下，与亚甲基吡唑啉酮9发生Michael-cyclilation串联反应，以优秀的产率实现了具有螺吡唑啉酮骨架的螺环丙烷氧化吲哚化合物10的合成(图4)[4]。但该反应中的立体选择性稍差，非对映选择性最高为87:13，对映选择性最高为74%。

图3 螺环丙烷氧化吲哚的合成

图4 螺环丙烷氧化吲哚的合成

2 四元螺环氧化吲哚的合成

2010年，Ye课题组发展了氮杂环卡宾cat4催化的烯酮11与靛红12的[2+2] 环化反应，该反应可以在温和的条件下，以优秀的产率，良好的非对映选择性及优秀的对映选择性得到螺β-内酯氧化吲哚13(Scheme 1-5)53]。随后，他们又将该反应应用于靛红衍生的亚胺14与烯酮11的反应中，可以优秀的产率及立体选择性合成螺β-内酰胺氧化吲哚15。

图5 螺β-内酯及螺β-内酰胺氧化吲哚的合成

2014年，Wang课题组发展了手性脯氨醇cat6催化的α,β-不饱和醛16与亚甲基吲哚啉酮1的Michael/Michael串联反应，可以优秀的产率和对映选择性得到一系列多取代的螺环丁烷氧化吲哚化合物17(图六)[6]。这是首例关于有机催化的螺环丁烷氧化吲哚的不对称合成的报导。二级胺手性脯氨醇催化剂cat6通过双烯胺模式活化α,β-不饱和醛，与化合物1发生两步Michael加成反应，即可高效地构建螺环丁烷氧化吲哚骨架。该反应中，对于芳香醛底物，可以优秀的产率及立体选择性得到目标产物，但当使用脂肪醛底物时，未检测到目标产物的生成。

图6 螺环丁烷氧化吲哚的合成

最近，Silvani课题组通过手性辅基(R)-叔丁基亚磺酰基的手性诱导作用实现了螺氮杂环丁烷氧化吲哚20的合成(图7)[7]。在非手性三级胺DABCO的催化作用下，靛红衍生的(R)-叔丁基亚磺酰亚胺18与联烯19发生形式[2+2] 环加成反应，可以>99:1的非对映选择性得到一系列螺氮杂环丁烷氧化吲哚化合物20。环化产物20经臭氧氧化可以得到螺-β-内酰胺氧化吲哚类化合物。