奥美沙坦中间体的合成工艺改进

张浩然，李庭震，娄晨怡，王一鸣，蒋军荣

(台州职业技术学院 生化制药研发中心，浙江 台州 318000)

奥美沙坦(Olmesartan)，化学名：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2'-(四唑-5-基)苯基]苯基〗甲基咪唑-5-羧酸，是日本三共株式会社研制的一种新型血管紧张素Ⅱ受体抑制剂，于2002年5月美国率先上市[1]。4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(144689-93-0,1)是制备奥美沙坦的一个关键中间体[2]。1的合成主要有：①以原丁酸三甲酯与2,3-二氨基丁烯二腈为原料，经环合、水解得到咪唑二羧酸，最后经酯化、格氏反应得到咪唑单酯(1)[3]。②以酒石酸为原料经混酸硝化、醛氨缩合得到咪唑二羧酸，再经酯化、格氏反应得到咪唑单酯(1)[4-5]。③以邻苯二胺为原料，在脱水剂PPA作用下与正丁酸缩合得到2-丙基-1H-苯并咪唑，再经氧化开环得到咪唑二羧酸，最后经酯化、格氏反应得到咪唑单酯(1)[6-7]。

本研究参考文献[4-5]合成了1，并进行了适当的工艺改进。以酒石酸为原料，经混酸硝化、醛氨缩合得到2-正丙基-4，5-咪唑二酸(2)，最后经酯化、格氏反应得到咪唑单酯(1)。并经核磁共振确证其结构。

实验部分

1 2-正丙基-4，5-咪唑二酸(2)的制备

在250mL三口瓶中加入25g酒石酸，冰浴冷至0℃，加入100mL发烟硝酸。开始滴加100mL浓硫酸(温度控制在10～20℃之内)，滴加完毕，静止2h，抽滤得到白色固体。(注：①抽滤时保持温度不高于20℃；②抽滤滤液为废酸，后面酸化用)。

将白色固体转移至已放250g冰的1L四口瓶中，搅拌下待固体全部溶解。滴加氨水至PH值至9，在滴加过程中温度上升很快，注意滴加速度，控制温度在10℃以下。然后滴加醛胺溶液，滴加完毕，过夜。用废酸调节反应液pH值至3，滴加过程中维持温度5℃左右，滴加完毕后需要继续搅拌1小时，出现大量悬浮物，静止1h，抽滤得淡黄色固体，用50mL丙酮打浆洗，过滤，再用50mL水打浆洗，抽滤，干燥得到白色固体(2)21.2g，收率64.26%。(注：①醛胺溶液配制：在250mL单口瓶中加入正丁醛62.5mL，分批加入浓氨水为153mL，配制过程发热非常厉害，冰浴冷却)。

2 2-正丙基咪唑-4,5-二羧酸二乙酯(3)的制备

在500mL烧瓶中加入二酸化合物(2) 12.5g (0.0625mol)，再加入250mL无水乙醇，往反应液中滴加1.25mL浓盐酸，冷却，保持温度5℃以下滴加氯化亚砜25mL(0.345mol)。滴毕，室温下搅拌2h(室温控制在温度18～25℃之间)，加热回流3h。冷却至室温，蒸除溶剂，往残留液加入250mL水，搅拌溶解，加入1.5g活性炭，室温搅拌20min，抽滤，将滤液冷至5℃，用10%氢氧化钠溶液调节溶液PH到7，析出大量白色固体，抽滤，水洗，干燥得到白色固体(3)15.3g，收率95.39%。m.p.:82～84 ℃ (lit.[3]m.p.:84～86 ℃)。

3 格式试剂的制备

在50mL干燥的四氢呋喃溶液中通入溴甲烷气体17.5g，然后将此溶液小部分(5mL)滴加至装有4g镁条、一粒碘、25mL干燥四氢呋喃的溶液中，引发反应后，慢慢滴加剩余溴甲烷的四氢呋喃溶液，保持反应微沸。加完后，继续回流反应3h直至镁条几乎消失。

4 2-正丙基-4-[(1-羟基-1-甲基)乙基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(1)的制备

将二酯化合物(3)7.5 g (4.5mmo l) 溶于25 mL 干燥的二氯甲烷中,慢慢滴加到自制的格氏试剂，滴加期间，维持温度与15℃以下。加毕，在15 ℃ 搅拌2 h,冷却至0℃，滴加50mL氯化胺饱和溶液(期间温度上升很快，需缓慢滴加)，然后加入乙酸乙酯75 mL，分层，用饱和氯化钠水溶液洗涤(3×15mL)，用无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩得淡黄色油状液体7 g，加入稀盐酸(10%,75mL)和活性炭(1g)于50℃下搅拌30min，过滤除去活性炭。将滤液冷却至0℃，并用10% NaOH 调节pH值至7，冷却至-5℃固话。然后于室温下将冰块自然溶解，过滤，水洗，干燥得到白色固体(1) 5.86g，收率82.7%。m.p.:100-102℃ (lit.[3]m.p.:101瑍102 ℃)。1HNMR数据与文献[4]一致。

5 结果与讨论

①在制备及过滤2,3-二氧基丁二酸时，控制温度很重要，温度过高易产生较多副产物；②在制备二酸化合物(2)时，采用废酸来替代新鲜的酸来调节pH，虽然粗产物的颜色稍深且易发粘，但分别经丙酮、水打浆后还是能得到较好的产品，大大减少了废酸的排放和新鲜酸的使用；③在制备二酯化合物(3)时，采用活性炭在水相脱色，且在水相中经调节pH来析出产品，减少了萃取及蒸发操作，也减少了萃取剂的使用；④在制备单酯化合物(1)时，控制的量比较重要，格氏试剂量过高，会出现较多副产物。