我国医疗器械指导原则的现状分析与建议

李耀华，塔娜

国家药品监督管理局 医疗器械技术审评中心，北京 100081

引言

医疗器械的安全、有效与公众健康和生命安全密切相关。因医疗器械技术涉及临床医学、材料科学、生物工程和电子信息等多个领域，对其监管需要与时俱进、不断优化和完善。我国监管机构对医疗器械产品实施分类管理，按照产品风险程度的高低分为3 类[1]：一类产品指低风险产品，如压舌板、听诊器等；二类产品为中等风险产品，如电子血压计、体温计等；三类产品的风险程度最高，如植入式心脏起搏器、颅内支架等。按照医疗器械管理的体外诊断试剂同样根据产品风险分为3 类：第一类低风险产品包括微生物培养基和样本处理产品，如溶血剂、稀释液、染色液等；第二类中等风险产品有用于蛋白质、糖类、激素、酶类、酯类、维生素、无机离子、药物及药物代谢物、自身抗体或其他生理、生化或者免疫功能指标检测的试剂以及用于微生物鉴别或者药敏试验的试剂；第三类高风险产品主要包括与致病性病原体抗原和抗体以及核酸等、人类基因、毒麻精神类药品、治疗药物作用靶点、肿瘤标志物等检测相关的试剂以及与血型、组织配型、遗传性疾病和变态反应等相关的试剂[2]。医疗器械和体外诊断试剂又统称医疗器械，其上市监管基于产品类别，一类产品采取备案管理，二类和三类产品为注册管理[3-4]。医疗器械注册工作属于行政许可范畴，但因医疗器械产品的专业性，注册工作必然离不开科学性、技术性的专业评估。因此，上市前技术审评对于医疗器械产品注册具有至关重要的作用。

医疗器械技术审评工作是医疗器械注册管理的重要环节，对注册管理有关政策法规的执行情况进行审核，对申报产品的安全有效性进行综合评估，是产品上市前评价的重要技术支撑，为产品安全性、有效性和质量可控提供专业的技术评估意见。医疗器械指导原则是对申报上市产品的安全有效性进行综合评估的重要技术支撑工具，既可以用于指导注册申请人按要求开展各方面验证、合理准备注册申报资料，也是监管部门开展审评工作的重要依据，对于规范监管要求、统一监管尺度具有重要意义[5]。

本文通过整理分析我国医疗器械指导原则的现状，并剖析其结构组成、与分类目录和申报产品的关系，旨在发现指导原则存在的问题，为后期改进提供建议。

1 中美指导原则概述

1.1 我国指导原则概述

我国的医疗器械指导原则发展起步较晚，医疗器械监管起初依托各类标准开展[6]。直到近年，随着对科学监管认识的提高，意识到技术审查指导原则对注册监管的正面意义，国家层面开始重视指导原则编制工作。我国现对外发布指导原则数量达320 余项[7]，由各省级和国家技术审评机构起草，国家药监局对外发布后实施。另外，国家药监局发布《医疗器械注册技术审查指导原则制修订工作管理规范》[7]，进一步规范了指导原则的编制程序，明确由省级部门编制第二类产品指导原则，第三类产品指导原则由国家药监局下属技术支持部门医疗器械技术审评中心承担。

1.2 美国指导原则概述

美国的医疗器械监管起步早，经过长期的摸索形成了一套成熟的监管模式[8]，在此期间积累了丰富的监管经验。美国对医疗器械监管中也以指导原则作为技术支撑文件[9]，其最早的指导原则可追溯至1975 年。截至2020 年3 月，美国食品和药物管理局（FDA）发布的医疗器械指导原则共计614 份[10]，涵盖了从上市前审批到上市后监管的产品全生命周期内容，其中有547 份指导原则为发布稿，67 份为征求意见稿。通过不同检索词对美国上市前和上市后指导原则占比进行汇总分析，见表1。通过不同检索词对美国2000 年后发布的通用类和产品类医疗器械指导原则进行汇总，发现上市前通用类指导原则数量为112 项，占比58.9%、产品类指导原则数量为78 项，占比41.4%；上市后通用类和产品类指导原则数量各为14 项，分别占比50%。经分析，美国医疗器械指导原则内容主体以上市前监管规范为主，同时兼顾了上市后监管内容；结构方面以通用类指导原则为主，产品类指导原则以冠脉支架、血管内导管等高风险植入类居多。

表1 美国上市前和上市后指导原则占比分析

2 我国指导原则现状分析

2.1 指导原则发布及修订情况分析

截至2019 年，国家药监局共对外发布了329 项医疗器械指导原则，因对部分指导原则进行了更新修订，现行有效指导原则数量为315 项。2009—2019 年，每年的指导原则发布数量及修订数量分析，见图1。经分析可知，近五年新制定指导原则数量显著提高。其中，2016 年指导原则数量增长最快，增长率达到了333%。指导原则数量的快速发展与我国发布《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》[11]和《中共中央办公厅国务院办公厅关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》[12]，重视医疗器械上市审评工作，进一步规范技术审评工作的努力息息相关。除指导原则数量提升外，亦对已发布指导原则进行了修订。2009—2019 年共修订了14 项指导原则。

图1 2009—2019年指导原则发布和修订数量分析图

2.2 指导原则结构组成分析

根据医疗器械指导原则内容主体，将其分为了产品类指导原则和通用类指导原则[13-15]。产品类就一类或一个产品的注册申报情况予以说明，如一次性使用真空采血管产品注册技术审查指导原则、C 反应蛋白测定试剂盒注册技术审查指导原则等。通用类指导原则对多个产品的共性问题予以说明，如医疗器械产品技术要求编写指导原则、移动医疗器械注册技术审查指导原则等。经分析产品类指导原则有287 项，通用类指导原则共28 项，占全部指导原则的8.9%。因第一类产品实施备案管理，故进一步分析产品类即二类和三类产品指导原则的管理类别情况，发现二类产品的指导原则数量为162 个，占比56.4%；三类产品的指导原则数量为125 个，占比43.6%。由此可见，二类产品和三类产品的指导原则占比并无太大差异。

2.3 指导原则结构完整性分析

为分析我国医疗器械指导原则结构的完整性，笔者将产品类指导原则对应至我国《分类目录》一级产品类别中，计算指导原则对《分类目录》一级产品类别的覆盖率，以间接反映指导原则对监管需求的满足情况。《分类目录》是国家对医疗器械产品实施分类管理的基础，它按照技术专业和临床使用特点分为22 个子目录，各子目录又由一级产品类别、二级产品类别、产品描述、预期用途、品名举例和管理类别组成[16-17]，以便企业和监管部门明确具体产品的管理类别。《分类目录》的22 个子目录共有206 个一级产品类别，指导原则对《分类目录》的覆盖情况如图2 所示，平均覆盖率仅52%。图2 可知，多数子目录中，有一半以上的一级产品类别仍无相关指导原则予以规范。

图2 指导原则对《分类目录》的覆盖情况

2.4 指导原则结构合理性分析

结构合理的指导原则体系应紧密结合市场需求，对于市场需求旺盛、且风险较高的产品予以重点关注。通过查询国家药监局医疗器械审批数据，将批准上市的医疗器械和批准延续注册的三类医疗器械产品视为市场需求度高的高风险产品，基于《分类目录》，进一步分析指导原则与产品市场需求度的关系。考虑到现行《分类目录》于2018年8 月1 日开始实施，且此版《分类目录》采取了全新的分类编码规则，故市场需求度数据分析仅对2018 年8 月1日后批准的三类产品开展。经汇总，2018 年8 月1 日后批准上市和批准延续注册的390 个三类产品涉及66 个一级产品类别。对产品数量大于等于5 的一级产品类别进行分析，对应类别的批准产品数和指导原则数量对比图，见图3。图3 中一级产品类别编号分别代表此类产品在《分类目录》的子目录和一级产品类位置。

图3 批准产品数和指导原则数量对比图

3 存在的问题

通过对我国医疗器械指导原则数量和结构现状的分析，发现了指导原则体系存在的问题。

3.1 指导原则对产品的覆盖率不全、不均衡

通过我国产品类指导原则与《分类目录》的对应分析可知，我国指导原则对《分类目录》产品的覆盖度较低，有近一半的《分类目录》内产品缺乏指导原则规范。另外，从图3 可知，部分市场需求度高的高风险产品缺乏相关指导原则，如22-05 份子生物学分析设备，批准上市和批准延续的产品数量较多，但无相关产品指导原则。究其根本，是我国指导原则数量无法满足医疗器械产品监管需求。指导原则数量的提升作是一项长期工作，无法于短期内完全改善，因此指导原则的合理布局对于满足监管需求、保障产品安全就显得有效尤为重要。图2 和图3 间接反映了我国指导原则对产品的覆盖率不全面、不均衡，有待进一步改进。

3.2 指导原则结构单一

当前，我国医疗器械指导原则内容主体主要是对上市前审评审批工作的规范，且以产品类指导原则居多，指导原则的功能、结构和内容较为单一。产品类指导原则能够对医疗器械监管提供有针对性地指导，但指导原则数量严重不足的当下，“辐射范围”过窄的产品类指导原则不如通用类指导原则实用。同时，目前指导原则内容仅限于对上市前审评工作的规范，并未涉及上市后监管工作，但上市后监管工作对保障产品安全有效同样重要，且产品上市后的安全有效性数据还能通过提供产品上市表现反向影响同类产品的上市注册。综上所述，单一的功能、结构和内容也是影响我国指导原则体系发展的问题。

3.3 指导原则修订不及时

经对我国2009—2019 年指导原则发布和修订数量的分析，笔者发现我国医疗器械指导原则经过十年的发展，指导原则数量有了显著增长，但修订率持续低下，经计算，近十年对指导原则修订率（修订指导原则数量/现行有效指导原则数量）仅4%，且绝大多数发布5 年以上的指导原则仍在使用中。低下的修订率与医药产业迅猛发展、科学技术成果爆炸式增长的现状不符。如果发布指导原则无法与科技和监管发展同步、迟迟得不到更新，其作为技术文件，对监管的负面作用将逐步扩大，因此指导原则的更新修订与其编制发布同等重要。

4 改进方式探讨

4.1 提升立项科学性

面对指导原则数量不足导致的产品覆盖率不全、不均衡问题，建议用科学的指导原则立项，率先覆盖高需求、高风险、高价值的产品的审评工作。指导原则的立项应经过全面调研，结合医疗器械相关技术和产业发展趋势，在充分考虑监管工作实际需求的前提下提出，即保障立项科学性。指导原则的实用性、科学性等均以科学立项作为基础。笔者认为指导原则的前期立项应充分结合产品风险、申报数量、产品市场需求等因素，就高风险产品予以优先考虑，对市场需求度高的高风险产品类指导原则更应作为重中之重予以保障。另外，可以就中低风险产品的重点关注模块，对共性模块或要求通过对研发、生产、销售、使用等环节的调研，与审评机构、检测机构共同规划，申请立项通用类指导原则。

4.2 改进结构、丰富内容

笔者建议我国进一步拓宽指导原则的适用范围，将上市后监管纳入指导原则范畴之内，同时建立上市前审评和上市后监管工作的联动机制，用上市后监管数据反向指导上市前审批工作。另外，根据医疗器械产品的特点、结合工作实际需求，加大通用类指导原则的编制力度，提高指导原则的“辐射范围”，特别是对中低风险产品而言，将生物相容性、临床评价、说明书和标签等监管中重点关注的同质类模块以通用类指导原则予以规范，以此解决指导原则数量不足导致的覆盖率低下的问题，缓解指导原则编制压力。

4.3 建立跟踪评估机制

笔者建议监管部门尽快建立已发布指导原则的跟踪评估机制，评估机制包含对新发布指导原则的适用性评估和“老旧”指导原则的修订性评估。新发布指导原则的适用性评估是指监管部门、企业、检测机构等指导原则使用相关方在新指导原则使用过程中，验证其适用性、发现其问题，并建立反馈渠道，将评估结果向指导原则编制部门反馈，以便对新发布指导原则的不足予以及时纠正。针对“老旧”指导原则的修订性评估，是指监管部门结合科学技术发展、法规规章修订、产品设计改进、认识理念提升等变化，对指导原则进行全方位的综合评估，并建立指导原则修订快速响应机制，对于有碍于监管工作开展的指导原则及时启动修订工作。

4.4 加强指导原则发布后的培训宣贯

指导原则发布后的培训宣贯以及科学监督作为指导原则的后半篇文章，与其前半篇的立项和制修订同等重要。笔者认为监管部门应进一步加强对已发布指导的使用监管，一方面通过举办公益性质培训、发布指导原则解读等方式加大对外宣传力度，指导审评人员和申报人正确使用指导原则；另一方面，通过审评中心内部质量控制，关注已发布指导原则是否切实用于技术审评工作，是否起到了审评工作的规范统一的作用，特别是对新发布指导原则而言，加强其初期使用监管，强化落实尤为重要。

4.5 进一步加大技术审评人才储备

我国现有指导原则数量不足，究其根本是技术审评人员数量严重不足导致的，有限的审评力量首先要保障大量的申报注册，其次才是根据审评经验，编制指导原则。自2017 年，国家器审中心加大审评人员招聘力度，不断扩大审评人才队伍，亦重视人才队伍建设，通过规范新入职人员培训管理和继续教育培训学习，不断提升审评人员专业技能，已基本能够保障与日俱增的医疗器械申报数量。但现有人才储备仍有不足，审评人员的审评压力和指导原则编制压力均较大。笔者建议监管部门进一步加大审评人才储备力度，并通过制定精细化的培训策略，加速专业人才培养。

5 结语

医疗器械产品对人体是否安全、有效，我们应该如何评价，用什么指标来衡量？这是摆在监管部门面前的一个问题。国家药监局已于2019 年4 月印发了《关于实施中国药品监管科学行动计划的通知》（国药监科外〔2019〕23 号），提出“监管科学”的行动计划，作为“监管科学”行动计划的重要一环，医疗器械上市前的技术审评工作的主要目的和意义是“审评科学”[18-21]。审评科学以促进医疗器械创新及确保采用新技术的产品真正改善公众医疗健康水平为目标，而技术审评指导原则的制订工作恰恰是实现审评科学的重要手段。本文通过对已有指导原则的现状进行综合分析，剖析存在的问题，并提出个人思考和建议，以期为监管机构进一步完善指导原则体系、实现审评科学提供参考。