单指数、双指数、拉伸指数DWI模型鉴别前列腺癌与基质型前列腺增生的价值研究

吴慧，吴静，蔚纳，钱洛丹，蔚晓玉，贾宇珊，高阳，牛广明

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是西方发达国家男性最常见的恶性肿瘤之一，在美国，PCa已经成为第二位危害男性健康的恶性肿瘤。尽管我国癌的发病率远低于西方国家，但随着人口老龄化和饮食结构的西方化，PCa发病率及病死率不断上升[1]。所以对PCa的早期、准确诊断意义重大。MRI具有较高的软组织分辨率及多方位成像的特点，能较好地显示前列腺的解剖结构及毗邻组织关系，在PCa的诊断中具有无可比拟的优越性，有助于PCa的检出、定性和分期，有助于医生制定个性化的治疗方案，有助于内分泌治疗后或手术后患者疗效评估或复发的检出。即便如此，部分PCa与基质型前列腺增生(stromal prostate hyperplasia，SH)的磁共振表现仍存在着重叠，不易鉴别。近年来，一些新的功能成像序列应用而生，体素内不相干运动(introvoxel incoherent motion，IVIM)无需注射对比剂，通过计算弥散系数D值、假性弥散D*值及灌注分数f值检测活体组织的扩散和灌注信息，拉伸指数模型则通过计算水分子的扩散异质性指数α和分布扩散指数DDC反映更复杂的组织生物学特征，揭示疾病的病理生理学改变，为疾病的诊断提供更多依据。本研究的目的是评估单指数，双指数和拉伸指数模型各参数在鉴别PCa与SH中的能力。

1 材料与方法

1.1 临床资料

本研究已获得本院伦理委员会的批准，所有患者都签署了知情同意书。回顾性分析2017年1月至2019年1月在我院进行前列腺MRI检查的患者44例(50病灶)，经直肠超声引导下12针穿刺活检证实的PCa 24例(28个病灶)，SH 20例(22个病灶)，PCa中14个病灶位于外周带，6个病灶位于移行带，8个病灶外周带及移行带均受累。Gleason评分8例7分，8例8分，8例9分，4例10分。PCa患者年龄56～84岁，平均71岁；SH诊断标准：穿刺活检为前列腺增生，T2WI表现为低信号结节。SH患者年龄50～84岁，平均69岁。PCa患者血清PSA范围16.75～100.00 ng/ml，中位数为78.77 ng/ml；SH患者PSA范围2.47～30.06 ng/ml，中位数为14.89 ng/ml。病例纳入标准：(1) PCa或SH病灶直径大于8 mm，ROI 1～2 mm2；(2)超声引导下前列腺穿刺活检于MRI检查后2周内；(3)患者检查前未行内分泌治疗、放化疗或局部治疗。排除标准：(1) MRI扫描图像质量差，不符合本研究的要求；(2)肿瘤体积过小，瘤灶在多b值DWI图像上无法准确划取ROI；(3)病理结果描述区域与MRI图像不匹配；(4)未经超声引导下穿刺活检；(5)超声引导下前列腺穿刺活检于MRI检查后2周后。

1.2 扫描方法

所有磁共振扫描均在3.0 T GE MR Discovery 750 扫描机上完成，采用8通道体部线圈，检查前空腹，清洁洗肠，排空膀胱，以减少肠道及膀胱运动伪影。

1.2.1 常规序列

轴位、矢位及冠位的T2WI及轴位的T1WI序列、DWI序列(b=0、1500)。Ax -T2WI，TR 3440 ms，TE 85 ms，FOV 240 mm×240 mm， Matrix 320×192，层厚4.0 mm，层间隔1.0 mm。Sag-T2WI，TR 4467 ms，TE 68 ms， FOV 240 mm×240 mm， Matrix 288×224，层厚3.0 mm，层间隔2.0 mm。Cor-T2WI，TR 3249 ms，TE 80 ms，FOV 400 mm×400 mm，Matrix 288×224，层厚3.0 mm，层间隔2.0 mm。DWI，TR 3600 ms，TE 68 ms， FOV 280 mm×280 mm，Matrix 128×128，层厚4.0 mm，层间隔1.0 mm。扫描范围包括前列腺及精囊腺。

1.2.2 多b值DWI

b值选择：13个b值，分别是0、10、25、50、75、100、150、200、400、800、1200、1500、2000 s/mm2。扫描参数：TR 5000 ms，TE 70.6 ms，激励次数分别为2、3、3、1、1、2、2、2、4、6、8、10、10，层厚4.0 mm，层间隔1.0 mm，FOV 240 mm×192 mm，Matrix 128×96，扫描时间为 13 min 10 s。

表1 PCa与SH DWI不同模型参数值比较(±s)Tab. 1 Comparison of ADC , D, D*, f, DDC, α values of PCa and SH (±s)

表1 PCa与SH DWI不同模型参数值比较(±s)Tab. 1 Comparison of ADC , D, D*, f, DDC, α values of PCa and SH (±s)

组织类型ROI (个)单指数模型双指数模型拉伸指数模型ADC值(×10-3 mm2/s )D值(×10-3 mm2/s)D*值(×10-3 mm2/s)f值DDC (×10-3 mm2/s )α值PCa 280.72±0.140.57±0.1117.96±13.390.30±0.080.71±0.140.63±0.03 SH221.14±0.130.94±0.1210.28±4.960.29±0.051.30±0.170.76±0.05 P值＜0.05＜0.05＜0.050.507＜0.05＜0.05

1.3 图像及数据分析

扫描结束后将所有DWI及多b值DWI的图像传输至 GE function工作站(AW 4.6)，选择ADC、MADC后处理，由磁共振2名多年资(分别为8年和15年)盆腔专业医师对照超声引导前列腺穿刺确定癌或增生的部位，在DWI及多b值DWI的图像(结合T2WI)手工绘制感兴趣区(region of interest，ROI)，分别计算出对应区域的ADC、D、D*、f、DDC、α值，原则是每个病灶最大范围连续3个层面勾勒ROI，测其平均值，划取时避开周围脂肪、尿道、精囊腺、直肠及病变内的出血及钙化区。对于肿瘤定位，将每个患者的前列腺进一步分成12个区域，对应于12针前列腺穿刺活检的部位，轴位图像层除以3分为底，体和尖三部分(如果不能被3除尽量丢弃精囊和周边区域的层面)，然后由中央沟分成左右，分析中仅包括病理学和MRI检查相匹配的病灶。SH诊断标准：穿刺病理为癌，T2WI表现为低信号结节。各模型计算公式：单指数模型Sb/S0=exp (-b×ADC)，双指数模型Sb/S0=f×exp [-b×(D+D*)]+(1-f)×exp (-b×D)，拉伸指数模型Sb/S0=exp [-( b×DDC) α]。

1.4 统计分析

2 结果

分别计算PCa组和SH组DWI单指数模型ADC值、IVIM双指数模型D、D*、f值及拉伸指数模型DDC、α值(图1，2)，2名观察者的测量值具有良好的一致性(一致性ICC≥0.90)。PCa组的ADC、D、DDC、α (0.72±0.14×10-3mm2/s，0.57±0.11×10-3mm2/s，0.71±0.14×10-3mm2/s，0.63±0.03)均低于SH组(1.14±0.13×10-3mm2/s，0.94±0.12×10-3mm2/s，1.30±0.17×10-3mm2/s，0.76±0.05)，差异有统计学意义；PCa组的D*(17.96±13.39×10-3mm2/s)高于SH组(10.28±4.96×10-3mm2/s)，差异有统计学意义；PCa组的f值(0.30±0.08)略高于SH组(0.29±0.05)，差异无统计学意义(表1)。

表2 ADC, D, D*, DDC, f，α诊断PCa的效能比较Tab. 2 Diagnostic efficiency of ADC， D， D*, DDC, f，α value for prostate cancer

表3 PCa组与SH组ADC、DDC、D相关性分析Tab. 3 Correlation analysis between ADC, DDC and D in PCa and SH groups

DDC、D、ADC、α均具有较高诊断效能，ROC曲线下面积AUC分别为0.9961、0.9957、0.9903、0.9573。其诊断阈值分别为0.00097、0.00070、0.00086、0.69 (表2；图3)。

PCa组和SH组中ADC、D、DDC均具有较好相关性，在PCa组中ADC与DDC相关性最强(r=0.852)，D与DDC的相关系数r=0.759，ADC与D的相关系数r=0.734；在SH组中ADC与D值相关性最强(r=0.751)，均有统计学意义(表3)。

3 讨论

以往文献可见单指数、双指数模型用于前列腺癌的诊断，但同时联合拉伸指数模型文献很少，本文同时联合三种模型，判断哪个模型，哪个参数鉴别效能更高，双指数及拉伸指数模型是否能取代传统的单指数DWI。其次以往可见DWI模型用于鉴别癌与增生，本文主要鉴别基质型增生，由于基质型增生在T2WI及DWI与癌更相似，更难鉴别。本研究结果显示DWI单指数模型ADC值、IVIM双指数模型D及拉伸指数模型DDC、α值在鉴别前列腺癌与基质型前列腺增生均具有较高效能，ROC曲线下面积AUC均＞95%，但差异无统计学意义，双指数及拉伸指数模型扫描及后处理费时，所以临床依然推荐使用单指数的DWI。无论是癌组还是增生组D、DDC、ADC均具有较好相关性。

T2WI癌灶与基质型增生结节均表现为低信号不易区分，前列腺癌细胞排列致密，水分子扩散受限，在DWI表现为高信号，基质型增生结节富含纤维平滑肌，含水量少，在DWI同样可以表现为高信号，也不易区分。再加上DWI的定量参数ADC值，除了受水分子扩散的影响，其实同时还受毛细血管灌注的影响，ADC值忽略了后者不能准确反映体素内水分子扩散情况，IVIM-DWI[2]基于弥散成像的原理，采用多个弥散敏感因子b值同时进行DWI成像，可将弥散与灌注分离，较高b值时反映真实的组织扩散，而较低b值反映毛细血管灌注，得出扩散参数D值及灌注参数D*、f值，较传统DWI更真实反映病变扩散特性，同时提供灌注信息。其实体素内水分子的信号衰减不是呈单指数或双指数模型那么简单，水分子扩散的不均一性与多区间性，导致扩散信号衰减的复杂性。Bennett等[3]提出了拉伸指数模型的概念，用扩散异质性指数α与分布扩散系数DDC去描述DWI信号衰减，反映更为复杂的组织生物学特征。

本研究结果：PCa组的ADC、D、DDC值均低于SH组，主要是因为肿瘤在短时间内新细胞的单细胞克隆，细胞核浆比例增加，外层细胞排列紊乱，密度增加，细胞外间隙减少[4-5]。同时肿瘤细胞上的钠钾泵功能减退，Na+、Cl-进入细胞增加，导致细胞水肿，这些原因共同造成了PCa区域水分子弥散受限，使得ADC、D、DDC值降低。本研究进一步得出D、DDC、ADC在诊断PCa中均具有较高效能，且D、DDC的AUC略高于ADC，可能由于IVIM双指数模型的D值排除了灌注因素的干扰，较ADC更真实地反映病变扩散特征，这与莫树群等[6]的研究一致。DDC是多指数衰减中的一个平均化的ADC值，可以看作是每个部分连续分布ADC值的加权，拟合度更佳，更能准确地描述组织扩散[7]，研究中也证明了这点，闵祥德等[8]、陈雨菲等[9]、Li等[10]也得出了同样的结论。但三者之间差异并不显著(P＞0.05)。本研究还得出：无论在PCa组还是SH组，D、DDC及ADC均具有较好相关性。在PCa组中ADC＞DDC＞D；在SH组中DDC＞ADC＞D。

笔者认为PCa组的D*值高于SH组，由于PCa组织血供丰富，其内的微血管密度、血管通透性及血流量等血流灌注指标均明显高于增生[11-12]。PCa组的f值略高于SH组，但无统计学意义，可能由于f值不仅包含微循环灌注，也包含了腺管内液体的流动、腺体的分泌等，这些生理活动难以同灌注效应相区别，从而导致f值偏离实际水平[13]。也有学者认为D*及f值均无统计学意义[14]或是f值有意义而D*无意义[15]。报道不尽相同，说明f值及D*值很不稳定，其值是否有效，很大程度上依赖于b值选择的正确与否[16-17]，本研究中D*有统计学意义可能与选取的低b值较多，激励次数相对较大有关，从而使得模型准确度提高。扩散异质性指数a，与体素内水分子扩散的不均质性有关，范围0～1。当α=1时，DDC实际上等于ADC值，呈单指数衰减，体素内扩散均匀；相反，当α趋近于0时，呈复杂的多指数衰减，体素内不均质性明显[18]。研究结果显示，PCa的α值低于SH，是由于癌组织的扩散不均质性所致：可能是由于PCa组织细胞及细胞核的异形性[19-20]，PCa区域体素内小的坏死或囊变、微血管增殖等[21]，都可以导致体素内不均质性增加，致使α值减低。Gleason评分是的PCa恶性程度和预后评价重要依据之一，但需经穿刺或手术等有创途径后获得，Gleason评分是与组织的不均质性相关，组织的不均质性与体素内扩散的不均质性α值可能存在一定的关系，如二者具有一定相关性，我们术前便可无创性评价PCa危险程度和判断预后，这将是我们下一步研究的重点。

本研究的不足之处：(1)纳入病例均为穿刺活检证实，对于移行带前缘或小癌灶可能导致假阴性结果；(2)未作前列腺大切片与其MRI图像的对照研究，仅以穿刺病理结果作为最终诊断，而穿刺活检病理与MRI图像间的匹配难以达到理想的拟合度；(3)未将移行带的癌与外周带的癌区分。(4)由于移行带癌病例数过少， 未单独做移行带癌与基质型增生的鉴别。

综上所述，双指数模型D值、拉伸指数模型DDC及α值和单指数模型ADC值在诊断PCa中效能均很高，D、DDC、α的AUC略高于ADC，但差异没有统计学价值，所以临床仍推荐应用单指数模型DWI。随着MRI各种新技术不断问世并应用于临床，多参数多模态的MRI将可能成为PCa定性、分级、指导穿刺活检、明确肿瘤浸润范围和判断治疗效果的全新的影像学标记物。

利益冲突：无。