吗替麦考酚酯治疗系统性硬化症相关间质性肺病疗效的Meta分析

王海燕 邓小垭 唐小葵 (重庆医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科，重庆 400016)

系统性硬化症(systemic scleroderma，SSc)是以微血管病变、皮肤和多脏器纤维化为主要特征，最终导致器官功能障碍的自身免疫性疾病，常引起多系统损害，临床治疗效果较差且死亡率高，肺部受累是患者死亡的主要原因[1-4]。90%曾接受过胸部高分辨率CT的SSc患者患有间质性肺病(interstitial lung disease,ILD)。因此，研究系统性硬化症相关间质性肺病(systemic sclerosis related interstitial lung disease，SSc-ILD)的治疗具有重要临床意义。

环磷酰胺(cyclophosphamide,CYC)是目前唯一被证明对SSc-ILD有效的药物，是治疗该病的一线用药，但长期使用毒性反应较大、严重不良反应发生率较高、耐受性较差，导致部分患者终止治疗，限制其应用[5,6]。吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、吡非尼酮等药物也可能对SSc-ILD有效，但研究数目较少，样本量较小，其疗效无法得到准确评估[7,8]。

吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF)是肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂，可抑制肺成纤维细胞转化、结缔组织生长因子及纤维连接蛋白表达,提示MMF有抗纤维化作用[9]。最新研究证明MMF可有效且安全地阻止SSc-ILD进展[10-25]。因此，本研究对MMF治疗SSc-ILD的研究进展进行整理总结，为临床治疗SSc-ILD提供循证医学参考。

1 资料与方法

1.1资料

1.1.1数据库 搜索PubMed、Cochrane Library、EmBase、中国期刊全文数据库及万方数据库等，主题词检索吗替麦考酚酯、系统性硬化症、间质性肺病及相关自由词，不限语种，最后期限为2018年3月。

1.1.2纳入标准 ①患者年龄大于18岁；②研究对象符合美国风湿病学会SSc-ILD标准：SSc患者合并HRCT异常，且FVC≤肺功能预测值的80%，排除其他原因导致的间质性肺病；③结局指标包括吗替麦考酚酯治疗前后肺功能的参数之一，包括FVC%pred、VC%pred、DLCO%pred或FEV1% pred。

1.1.3排除标准 ①同一研究的多篇文章；②数据不完整；③数据无法转化为可合并数据；④综述、个案报道和会议摘要。

1.2方法

1.2.1文献筛选 浏览标题及摘要后，将可能纳入的文献进一步阅读评估，去除重复文献后，将所有符合条件的研究及文献纳入分析。所有检索到的文献的质量评估和数据提取由两位评估者独立进行，如有分歧则讨论后得出结论。

1.2.2资料提取 根据纳入文献中研究设计、患者信息、干预措施及结局指标提取信息，如：第一作者、出版年份、患者数量、男女比例、平均年龄、病程时间、是否接受过免疫抑制治疗、使用MMF治疗的疗程及结局指标。

2 结果

2.1检索结果 共获得英文文献275篇，排除重复文献，剔除综述、个案报道及会议摘要，阅读标题及摘要后筛选为56篇，仔细阅读全文后最终纳入文献11篇，文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2基本资料 共纳入文献11篇，包括回顾性研究7篇及前瞻性研究4篇，患者323例，其中男性78例，女性245例，多数为弥漫性系统性硬化症患者。平均年龄51岁，平均病程4.18年,平均治疗疗程14.8个月，MMF平均剂量2 g/d。部分患者接受MMF治疗前给予甲氨蝶呤、环磷酰胺和硫唑嘌呤等免疫抑制剂。 接受MMF治疗过程中，部分患者同时服用小剂量糖皮质激素(≤10 mg/d)，只有1例由于肌肉症状同时给予甲氨蝶呤，见表1。

表1 纳入文献基本特征

2.3系统评价

2.3.1MMF治疗前后FVC% pred变化 共纳入8项研究，患者113例，异质性检验：χ2=1.10，P=0.99，I2=0，所有研究具有同质性，故采用固定效应模型，均数差的合并效应量为3.19，95%CI为-0.61～6.99,P=0.10，提示治疗前后患者FVC差异无统计学意义，见图2。该研究的漏斗图见图3，漏斗图形基本对称，研究偏倚较小。

图2 MMF治疗前后FVC% pred变化森林图

图3 MMF治疗前后FVC% pred变化漏斗图

2.3.2MMF治疗前后DLCO% pred变化 共纳入9项研究，患者99例，异质性检验：χ2=8.36，P=0.40，I2=4%，研究资料具有同质性，故采用固定效应模型，均数差的合并效应量为-0.62，95%CI为-4.46～3.23,P=0.75，治疗前后患者DLCO差异无统计学意义，见图4。该研究漏斗图见图5，漏斗图形顶端高精度的大样本研究基本对称，底端低精度的小样本研究不对称，提示存在发表偏倚，如小样本的阴性结果未发表。

图4 MMF治疗前后DLCO% pred变化森林图

图5 MMF治疗前后DLCO% pred变化漏斗图

2.3.3MMF治疗前后VC% pred变化 共纳入2项研究，患者20例，异质性检验：χ2=0.23，P=0.63，I2=0%，研究资料具有同质性，故采用固定效应模型，均数差的合并效应量为5.59，95%CI为-4.22～15.40,P=0.26，治疗前后患者VC差异无统计学意义，见图6。

图6 MMF治疗前后VC% pred变化森林图

2.3.4MMF治疗前后FEV1% pred变化 共纳入2项研究，患者21例，异质性检验：χ2=2.93，P=0.09，I2=66%，研究资料具有异质性，故采用随机效应模型，均数差的合并效应量为4.95，95%CI为-12.69～22.59,P=0.58，治疗前后患者FEV1差异无统计学意义，见图7。

图7 MMF治疗前后FEV1% pred变化森林图

2.3.5MMF与CYC治疗前后FVC% pred变化 共纳入3项研究，113例患者接受MMF治疗，106例患者接受CYC治疗。异质性检验：χ2=2.43，P=0.30，I2=18%，研究资料具有同质性，故采用固定效应模型，均数差的合并效应量为0.28，95%CI为-0.10～0.66,P=0.15，MMF与CYC疗效差异无统计学意义。2项研究中MMF组与CYC组治疗后FVC%pred显著改善，另外1项MMF组与CYC组治疗后FVC%pred保持稳定，提示MMF与CYC疗效相似，有利于肺功能改善或稳定，阻止肺功能恶化，见图8。

图8 MMF与CYC治疗后FVC%pred变化森林图

2.4安全性 少数患者出现呼吸道感染、恶心、呕吐、腹泻、眩晕、脱发、白细胞减少等不良反应，以呼吸道感染及消化道症状为主，暂时降低剂量或对症治疗后都得到明显缓解。在与CYC的对比研究中，MMF组不良反应发生率及严重程度均低于CYC组，由于不良反应导致停药、住院治疗或死亡的患者例数也低于CYC组，提示MMF用于SSc-ILD治疗安全性更高。

3 讨论

MMF具有靶向抗纤维化、抑制免疫、抗炎等作用，广泛用于SSc-ILD治疗。为评价MMF疗效，经反复筛选，本文共纳入11项文献，患者323例，对比分析MMF治疗前后患者肺功能参数变化及MMF与CYC的疗效。

本文主要分析了治疗前后FVC%pred、DLCO% pred、VC% pred及FEV1% pred变化，其中6项研究治疗前后肺功能参数有所改善，其余5项研究治疗前后肺功能保持稳定。Koutroumpas等[17]使用MMF治疗12个月后，患者FVC%pred得到明显改善，治疗前FVC%pred平均值为(79.5±15.72)%，治疗后平均值为(87.1±20.81)%(P=0.04)。Shenoy等[23]研究发现，治疗前后FVC%pred得到明显改善(P=0.003)。SLS Ⅱ大样本研究中，MMF组经过两年治疗后FVC%pred改变量的95%CI为2.19(0.53，3.84)，得到改善[24]。Gerbino等[10]研究患者VC%pred发现，治疗前12个月VC%pred显著下降，MMF治疗后明显改善，其中2人VC%pred提高超过10%。

Liossis等[18]及Vanthuyne等[20]研究发现，治疗前后DLCO%pred变化量的P值分别为0.033及0.0009，MMF治疗后患者DLCO%pred得到明显改善。Vanthuyne等[20]发现治疗前后FEV1%pred改变值具有统计学意义(P=0.003)。以上6项研究治疗前后肺功能参数均得到改善，其余5项保持稳定，任意1项均未得出治疗后肺功能恶化的结论。本研究中，MMF治疗前后FVC%pred合并效应量为3.19 (-0.61,6.99),DLCO%pred合并效应量为-0.62 (-4.46,3.23),VC%pred合并效应量为5.59 (-4.22,15.40)，FEV1% pred合并效应量为4.95 (-12.69,22.59)，提示使用MMF治疗前后患者肺功能保持稳定，阻止肺功能恶化。由于该病发病率较低，样本量较少，因此扩大研究、增加样本量也许能获得更多的阳性结果。

本文纳入3项研究对比MMF与CYC疗效，分析治疗前后患者FVC%变化情况[22-24]。其中2项研究显示，MMF组与CYC组治疗前后FVC%得到明显改善，另外1项MMF组及CYC组治疗前后FVC%保持稳定，Meta分析显示治疗前后FVC%pred：MD=0.28，95%CI：-0.10～0.66，P=0.15，提示SSc-ILD患者FVC%改善，MMF与CYC疗效相当。在Stylianos等[22]的对比研究中，MMF组仅1例(1/10)发生下呼吸道感染，CYC组1/4患者发生下呼吸道感染，1/3患者发生月经紊乱，1人发生脱发，1人出现白细胞减少。Padmanabha等[23]的对比研究中，MMF组4人(4/34)发生下呼吸道感染，CYC组9人(9/23)发生下呼吸道感染。SLS Ⅱ研究中(CYC:n=73,MMF：n=69)，不良反应发生例数如白细胞减少症(CYC:MMF=30:4，P<0.05)及血小板减少症(CYC:MMF=4:0，P<0.05)等，CYC组均明显高于MMF组，严重不良反应发生例数CYC组高于MMF组(CYC:MMF=8:3)，CYC组由于不耐受而提前终止治疗或治疗失败而终止治疗的时间也明显短于MMF组(P=0.019)，MMF耐受性更好，不良反应发生率及严重程度更低[24]。由于目前研究数目较少，暂无法证实，仅提出合理的假设，期待更多的研究结果证实这一结论。

11项研究中7项研究对胸部影像学(HRCT)进行了对比，由于各项研究无统一的具体指标评估治疗前后变化，故未进行亚组分析。Zamora等[12]的研究中，1人得到明显改善，11人保持稳定，3人肺部疾病进展。Neslihan等[21]对11例患者的HRCT使用华立克评分系统进行评估，评估其肺部疾病的等级或严重程度，改变比例为好转：稳定：进展=2：7：2，可多数患者病情趋于稳定，甚至好转。Stylianos等[22]的研究中，利用华立克评分系统将治疗前后的HRCT进行了对比，使用MMF 2年后患者胸部影像学情况发生恶化(P=0.039)，治疗前后肺功能参数均无明显变化。另外4项研究治疗前后肺功能改善，胸部影像学保持稳定或好转，如Vanthuyne等[20]发现治疗前后HRCT等级保持稳定。Gerbino等[10]发现6名患者治疗后3人明显好转，3人保持稳定。SLS Ⅱ研究中使用QILD 评分评估治疗前后患者胸部CT变化，MMF组及CYC组均得到明显改善[24]。 Liossis等[18]的研究中，6人经过6～8个月MMF治疗，4人胸部磨玻璃样斑片状影得以吸收，1人得到明显改善，另外1人治疗前后HRCT变化较少，可能由于其病程较长、病情较重、治疗前肺部已出现严重的肺纤维化及蜂窝状改变对肺脏造成了不可逆损伤，因此疗效不明显，但未进一步恶化，提示尽早使用MMF治疗该病具有重要临床意义。

CYC是目前唯一被证明对SSc-ILD有效的药物，是治疗SSc-ILD的一线用药。国内外研究报道CYC常见的不良反应为胃肠道反应、骨髓抑制、感染、肝功能损害、脱发、闭经等。徐婧等[26]研究提示CYC治疗系统性自身免疫病最常见的不良反应是脱发(27.8%)、 性腺抑制(20.7%)、胃肠道反应(18.7%)、肝功能损害(6.6%)、感染(5.0%)和骨髓抑制(4.2%)。SLS Ⅰ研究证明口服CYC对于治疗SSc-ILD有较好的疗效，患者肺功能一定程度上得到改善，但有6位患者发生严重不良事件，包括白细胞减少症伴肺炎、白细胞减少症伴胃肠炎、血尿、膀胱癌原位癌、鳞状细胞癌、血管肉瘤等[5]。由于CYC改善患者肺功能疗效甚微，而毒副作用仍然持续，作为SSc-ILD的治疗用药疗效短暂且毒性较大，因此，寻找更为安全、有效的新药物，尤其是对于发病较早的中年患者，选择疗效更持久、副作用更小的药物可延长生存期、减少不良反应、提高生存质量。SSc-ILD患者病程进展快、疗效不佳、预后差，因此，治疗目标为阻止该病发展。本文纳入的研究中使用MMF治疗后肺功能明显改善，但Meta分析提示MMF治疗前后肺功能参数改变无统计学意义，但肺功能趋于稳定，阻止了肺功能恶化，提示MMF可阻止SSc-ILD病情恶化，延长患者生存时间。SLS Ⅱ大样本随机对照试验中直接对比CYC和MMF治疗SSc-ILD患者的疗效，对比两组患者治疗前后自身疗效，肺功能改善、呼吸道症状缓解、肺部影像学及皮肤损害的改变具有统计学意义，提示两种治疗方案均有效。但两种治疗组间差异无统计学意义，提示二者疗效相当，但MMF副作用更小、耐受性更好，提示MMF是更佳的治疗选择[24]。

近年研究发现多种新兴的治疗方案如吡非尼酮、尼达尼布、利妥昔单抗、造血干细胞及肺移植等也逐渐纳入了临床研究。抗纤维化药物吡非尼酮及尼达尼布，吡非尼酮主要用于治疗特发性纤维化(IPF)，但该病与SSc-ILD存在重叠的发病机制，吡非尼酮可能减缓患者肺功能恶化[27]。尼达尼布为酪氨酸激酶抑制剂，干扰成纤维细胞增殖、迁移和分化，在SSc-ILD患者中，使用尼达尼布或尼达尼布联合免疫抑制剂可降低FVC，提示治疗有效[28,29]。

综上，MMF是安全的SSc-ILD治疗方式，有利于肺功能稳定，可能是新的治疗选择。可将MMF与CYC联合使用，或将MMF作为维持阶段的治疗用药，可作为控制疾病发展的相对安全的治疗方法。发病年龄较早的患者尽早使用MMF治疗效果可优于CYC。但本研究未纳入的研究未得到肺功能稳定或好转而是恶化的阴性结果，可能存在发表偏倚。由于SSc-ILD发病率较低，本文纳入的研究规模较小，总样本量较少，需要更多大样本研究充实结论。间质性肺病属于进展性疾病，出于医学伦理及人道主义精神，不适合设置安慰剂对照组，因此纳入的研究大多将治疗前后作为对比，而MMF疗效是否与CYC相当，甚至优于CYC，需要进行大样本研究。