二甲双胍对118例PCOS患者体外受精-胚胎移植妊娠结局的影响＊

胡毅娜，赵琰，丁涛

（江西省妇幼保健院辅助生殖中心，南昌 330006）

多囊卵巢综合征 (polycystic ovary syndrome,PCOS) 是育龄妇女最常见的生殖内分泌和代谢紊乱性疾病之一[1,2]，在临床上以雄激素过高、胰岛素抵抗、 高胰岛素血症及高黄体生成素等临床或生化表现,其发病率高达6%-21%。尽管大多数PCOS女性可通过手术或促排卵药物诱发排卵， 进而获得妊娠，但仍有至少20%的PCOS 女性需要采用辅助生殖技术,比如体外受精-胚胎移植 (IVF-ET) 技术来获得妊娠[3]。 PCOS 的发病机制目前尚不明确，近年来研究表明， 胰岛素抵抗及高胰岛素血症在其发生发展中起重要作用[4]。 研究显示卵巢除产生卵子、分泌激素外，还介导与胰岛素相关的信号蛋白和代谢酶，因此多囊卵巢综合征患者多存在胰岛素抵抗以及糖代谢异常。二甲双胍可以使机体对胰岛素的敏感性增强，其通过提高PCOS 患者组织细胞对胰岛素的敏感性， 达到改善生殖功能的目的。相较于2009 年的诊治指南，2013 年美国内分泌协会和美国妇产科医师协会（ACOG）对于PCOS 的指南进行了更新，但PCOS 中二甲双胍的应用没有较大的改变[5]。 对于使用二甲双胍干预性治疗PCOS不孕妇女的利弊目前仍存在争议。本研究通过分析2017 年 1 月-2018 年 12 月我院收治的 118 例PCOS 患者行IVF 治疗的临床资料，旨在探讨二甲双胍的治疗效果和安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2017 年 1 月-2018 年 12 月 ，选取在我院生殖中心进行IVF-ET 治疗的118 例PCOS患者，年龄 25-40( 33.4±2.3)岁，符合 PCOS 鹿特丹(PCOS Rotterdam)诊断标准(2003 修订)，即以下 3项标准中的2 项：(1)稀发排卵或无排卵；(2)高雄激素血症或高雄激素的临床表现(如多毛、痤疮等)；(3)超声检查显示双侧卵巢均有≥12 个且直径2-9 mm 的小卵泡，即卵巢多囊样改变，和(或)卵巢体积增大(每侧＞10ml)。 排除高雄激素血症的其他原因(如高泌乳素血症、甲状腺疾病、先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征、雄激素分泌性肿瘤、21 羟化酶缺乏性非典型肾上腺皮质增生和外源性雄激素应用等)。 排除对象：近3 个月服用过激素类药物，宫腔粘连，子宫畸形等妇科异常，内科性疾病如心血管系统疾病，高血压，甲状腺功能异常等，因输卵管性因素或男性因素造成不孕的患者。 将118 例患者， 按随机数字表法分为观察组与二甲双胍治疗组，观察组患者不给药，在IVF-ET 治疗前3 个月行生活方式调整，科学控制饮食，控制每日总摄入量，高蛋白，低碳水化合物低热量饮食，每日坚持运动； 二甲双胍治疗组于IVF 前3 个月月经周期第3 天开始, 除以上调整同观察组患者外，口服二甲双胍 （格华止）500mg/次, 3 次/d 直至移植后12d。

1.2 治疗方案 应用超长方案于月经来潮第2-3天给予促性腺激素激动剂 （GnRHa）3.75mg 降调节，28-35d 后查B 超及血激素水平， 达降调节标准，应用促性腺激素(Gn)制剂进行控制性超促排卵，至卵泡成熟（超声实时显像见双卵巢内有2 个以上卵泡直径大于18mm）时，予艾泽250μg 扳机，36h 后行取卵手术， 于取卵日开始常规黄体支持。移植后12d 测血β-HCG，移植后 30d 阴道B 超检查见孕囊者，视为临床妊娠。 妊娠12 周内流产定义为早期流产。

1.3 观察指标 本研究所有患者均及时进行随访，观察指标包括：⑴治疗前后BMI 变化。⑵治疗前后血内分泌激素变化，包括促卵泡刺激素(FSH)、促黄体生成素(LH)、雌二醇（E2）、血清泌乳素(PRL)、睾酮(T)。 ⑶治疗前后糖代谢指标变化情况，包括空腹血糖(GLU)和空腹胰岛素(FINS)。 ⑷ IVF 治疗的临床与实验室各项参数，包括Gn 总量和Gn 天数、获卵数、2PN 受精率、OHSS 发生率、 临床妊娠率、流产率、种植率、多胎率、出生率、早产率、低体重儿发生率、平均出生孕周及出生儿体重等。

1.4 统计学处理 应用SPSS17.0 统计软件包进行统计，计数资料以率(%)描述，率的比较采用χ2检验，计量资料用(±s)表示，并进行方差齐性检验，根据结果应用方差分析或配对t 检验，P＜0.05 认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 干预前后相关指标变化 观察组共收集病例66 例，治疗组52 例，两组患者在干预前各项指标包括年龄、BMI、血激素及血糖、胰岛素比较差异无统计学意义;干预后两组的BMI、LH、T 等指标水平均降低，治疗组的血LH，T 水平及FINS 明显下降，差异有统计学意义(P＜0.05)。 见表1，表2 及表3。

表1 两组治疗前后相关指标水平比较（±s）

表1 两组治疗前后相关指标水平比较（±s）

观察组 治疗组 P BMI（kg/m2）FSH(IU/L)LH(IU/L)E2(pg/ml)PRL(ng/ml)T(ng/dl)GLU(mmol/L)FINS(mU/L)26.4±2.1 5.9±1.6 8.8±4.7 45.7±53.4 16.3±10.7 42.8±21.1 5.3±1.1 19.8±8.9 27.1±3.0 5.7±1.3 7.4±5.2 30.6±14.8 16.7±10.8 41.4±18.6 5.4±1.3 22.6±9.0 0.16 0.51 0.17 0.06 0.85 0.72 0.69 0.1

表2 观察组治疗前后相关指标水平比较（±s）

表2 观察组治疗前后相关指标水平比较（±s）

观察组（66 例） 治疗前 治疗后 P BMI（kg/m2）FSH(IU/L)LH(IU/L)E2(pg/ml)PRL(ng/ml)T(ng/dl)GLU(mmol/L)FINS(mU/L)26.4±2.1 5.9±1.6 8.8±4.7 45.7±53.4 16.3±10.7 42.8±21.1 5.3±1.1 19.8±8.9 24.5±2.0 5.9±1.5 8.5±4.5 46.5±12.2 19.1±12.1 42.3±19.1 5.2±1.3 14.6±3.4 0.079 0.52 0.001*0.24 0.17 0.64 0.57 0.002*

2.2 两组患者IVF 相关参数比较 治疗组HCG 日E2 水平、流产率明显低于观察组，差异有统计学意义（P＜0.05）；OHSS 发生率低于观察组（P＞0.05），临床妊娠率高于对照组（P＞0.05），出生率显著高于对照组（P＜0.05）。 两组均无畸形儿出生。 见表4。

3 讨论

二甲双胍是一种高效安全的双胍类降糖药，于1994 年首次提出二甲双胍有利于改善PCOS 患者的生殖及代谢异常。 目前在临床上，二甲双胍被认为是目前较理想的胰岛素增敏剂， 研究显示二甲双胍可改善组织代谢功能[6]，提高排卵率和临床妊娠率以及改善子宫内膜的代谢功能及容受性[7]。

表3 治疗组治疗前后相关指标水平比较（±s）

表3 治疗组治疗前后相关指标水平比较（±s）

治疗组（52 例） 治疗前 治疗后 P BMI（kg/m2）FSH(IU/L)LH(IU/L)E2(pg/ml)PRL(ng/ml)T(ng/dl)GLU(mmol/L)FINS(mU/L)27.1±3.0 5.7±1.3 7.4±5.2 30.6±14.8 16.7±10.8 41.4±18.6 5.4±1.3 22.6±9.0 25.7±2.8 5.9±1.6 7.1±4.8 42.4±11.37 15.3±14.2 37.7±15.4 5.3±1.1 15.0±3.9 0.038*0.51 0.001*0.73 0.34 0.001*0.39 0.001*

表4 两组患者IVF 相关参数比较

近些年来,随着社会环境和人们生活方式的不断变化,肥胖型PCOS 发病率也在不断增高。 可以看到本研究中两组PCOS 患者的平均BMI 值均已达到WHO 肥胖标准， 一项Meta[8]分析显示PCOS患者通过生活方式的调整，降低5%-10%体重后即可减轻月经紊乱、多毛、痤疮等症状，改善高血糖、高血脂和胰岛素抵抗等内分泌异常，增加受孕率、降低流产率及心血管疾病发生率。 本项研究中PCOS 患者经过饮食运动减重训练后BMI 值有下降趋势,加用二甲双胍治疗的PCOS 患者BMI 下降趋势更加明显，治疗前后有统计学差异（P=0.038），这和双胍类降糖药即二甲双胍可通过影响脂肪合成，抑制瘦素分泌，增强其受体对瘦素的敏感性以及对食欲的抑制作用来降低患者体重有关。 两组患者血LH 值及T 值均有下降，尤其是二甲双胍治疗组， 这可能与二甲双胍降低外周组织对胰岛素的抵抗，抑制卵巢细胞及肾上腺细胞色素活性，减少雄激素的合成，增强机体对胰岛素的敏感性，同时负反馈的减少性腺轴分泌LH 有关[9,10]。

两组患者均运用超长方案小剂量Gn 启动[11]，其中二甲双胍治疗组Gn 总量与Gn 天数多于观察组， 考虑可能跟二甲双胍组治疗后BMI 高于观察组有关 （25.7±2.8 vs 24.5±2.0）。 PCOS 患者在 IVF治疗中均有较高的OHSS 发生风险，其病理生理学基础可能是胰岛素抵抗增加了血管内皮生长因子水平。一项针对9 个RCT 的Meta[12]分析显示PCOS患者在接受IVF 助孕前或助孕中联用二甲双胍，可以提高临床妊娠率，降低OHSS 发生率，推测可能是通过降低高胰岛素血症、 减少血管内皮生长因子的生成以及影响E2 水平实现的。 本研究中经过二甲双胍干预后的治疗组在HCG 日E2 水平上及获卵数上均是低于观察组的，中重度OHSS 发生率也低于观察组（3.8% vs 4.5%），但差异无统计学意义， 推测可能是由于入组患者均没有表现出明显的胰岛素抵抗有关。 本实验中二甲双胍治疗组临床妊娠率高于观察组，出生率高于观察组，流产率明显低于观察组,这与随机试验结果显示二甲双胍显著降低流产和OHSS 的发生率的结论是一致，但两组的优质胚胎率无差异， 推测二甲双胍并不能提高卵子及胚胎质量,其有可能是通过改善患者胰岛素抵抗，改善宫腔，有利于胚胎种植和维持妊娠，提高临床妊娠率[13,14]。

目前针对于二甲双胍应用于PCOS 患者治疗的大多数研究是将二甲双胍作为辅助药物与其他药物联用，临床证据相对不足，不足以支撑其作为一线用药治疗PCOS，但二甲双胍作为抗糖尿病药物在一些个体化辅助治疗PCOS 是必要的，甚至是必须的。 通过本项研究可以提示在IVF/ICSI 助孕前或助孕中进行二甲双胍的干预性治疗是可以改善PCOS 患者最终妊娠结局的， 二甲双胍对接受IVF 的PCOS 患者是安全有益的辅助用药，但由于在PCOS 患者的胚胎层面上似乎并没有看到明显的差异， 我们猜测二甲双胍是否可能是通过改善子宫层面例如提高内膜容受性，降低流产率，以及降低与OHSS 发生相关的一些细胞因子等因素来提高出生率，改善患者的妊娠结局，但这其中涉及的具体机制还不明确， 需要进行进一步深入研究和临床实践。