2型糖尿病绝经后女性的骨代谢水平及其与血糖控制、颈动脉内膜中层厚度的关系

李 颖 马维青 吕 芳

(安徽省合肥市包河区滨湖医院内科，合肥市 230000，电子邮箱：474731880@qq.com)

糖尿病是一组以慢性葡萄糖水平增高为特征的代谢性疾病，其发病率逐年升高。截至2015年，全球20～79岁年龄段糖尿病确诊人数达4.15亿[1]。中国糖尿病患病率逐年增加，2007年糖尿病患病人数达到4 000万，预计2030年将达到4 230万人次，超过印度成为糖尿病人数最多的国家[2]。

骨质疏松与糖尿病均是老年人群常见的慢性代谢性疾病，目前有大量的证据表明1型糖尿病和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)人群的骨折风险均增高[3-4]，因此，在糖尿病的治疗过程中，必须重视骨质疏松、骨折等并发症发生的风险，而绝经后女性由于雌激素水平下降，体内激素水平分泌紊乱，骨质疏松及骨折的风险进一步增加。本研究比较T2DM绝经后女性与健康绝经后女性骨代谢指标的差异，并分析T2DM绝经后女性骨代谢指标与血糖控制、颈动脉内膜中层厚度(intima-media thickness，IMT)的关系，为预防及减少T2DM绝经后女性发生骨质疏松及骨折提供一定的临床参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 纳入2017年3月至2019年3月在合肥市第一人民医院内分泌科住院的37例T2DM绝经后女性患者作为糖尿病组。纳入标准：符合1999年世界卫生组织制定的糖尿病诊断标准[5]：存在糖尿病症状且任意时间血浆葡萄糖水平≥11.1 mmol/L，或者空腹血浆葡萄糖水平≥7.0 mmol/L且至少检测2次，或者OGTT后2 h血浆葡萄糖水平≥11.1 mmol/L。排除标准：(1)1型糖尿病、妊娠期糖尿病以及其他特殊类型糖尿病；(2)糖尿病酮症酸中毒、糖尿病性酮症、糖尿病高渗状态以及其他急性并发症；(3)身体极度衰弱者，重要脏器及其他内分泌、风湿类疾病患者，以及卵巢切除、胃切除及长期卧床等患者。纳入同期在该院进行体检的39例健康绝经女性为正常对照组。两组均排除常年服用激素或其他各种影响骨代谢药物者(抗癫痫药、免疫抑制剂、雌激素、钙剂、维生素D等)，有骨质疏松家族史者，以及有吸烟饮酒史、高血压病史者。本研究经过医院医学伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 双侧颈动脉血管彩超 使用Philips超声仪测定颈总动脉(近、中、远段)、颈内外动脉分叉处、颈内动脉(近、中、远段)、颈外动脉主干及分支的颈动脉IMT。IMT≥0.1 cm或伴有斑块定义为内膜增厚，IMT<0.1 cm定义为内膜正常[6]。

1.3 生化指标检测 采集研究对象空腹6～8 h后的2 mL静脉血样至肝素抗凝管，4～5 mL静脉血样至生化管，测定两组研究对象的三酰甘油、总胆固醇、HDL-C、LDL-C、Ⅰ型原胶原N-端前肽(procollagen Ⅰ N-terminal peptide,PⅠNP)、ALP、骨钙素和β-胶原降解产物(β-collagen degradation product，β-CTX)，同时检测糖尿病组患者的空腹血糖、空腹胰岛素、糖化血红蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)、甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)。其中，使用电化学发光法测定骨钙素、PTH、PⅠNP、β-CTX；葡萄糖氧化酶法测定血糖，全自动生化分析仪测定三酰甘油、总胆固醇、HDL-C、LDL-C；高效液相色谱法测定HbA1c，化学发光法检测空腹胰岛素。计算稳态模型评估胰岛素抵抗(homeostasis model assessment-insulin resistance,HOMA-IR)指数，HOMA-IR指数=空腹胰岛素×空腹血糖/22.5。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0软件进行统计分析。计量资料以(x±s)表示，两组间比较用独立样本t检验；相关性分析采用Pearson相关检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组研究对象一般资料的比较 两组年龄和血脂水平差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组一般临床资料的比较(x±s)

2.2 两组骨代谢指标的比较 两组血清ALP水平差异无统计学意义(P>0.05)，糖尿病组血清PⅠNP、骨钙素、β-CTX水平均低于对照组(均P<0.05)，见表2。

表2 两组骨代谢指标比较(x±s)

2.3 糖尿病组患者骨代谢指标与HbA1c及HOMA-IR指数的关系 糖尿病组患者HbA1c水平与PTH、PⅠNP呈负相关，而HOMA-IR指数与PTH、β-CTX呈正相关(均P<0.05)，见表3。

表3 糖尿病组患者骨代谢指标与HbA1c及HOMA-IR指数的关系

2.4 糖尿病组颈动脉内膜增厚与颈动脉内膜正常者的骨代谢指标的比较 37例T2DM患者中，颈动脉内膜增厚18例。颈动脉内膜增厚与颈动脉内膜正常者之间ALP水平差异无统计学意义(P>0.05)，而内膜增厚者的血清PTH、PⅠNP、骨钙素、β-CTX水平均低于内膜正常者(均P<0.05)，见表4。

表4 糖尿病组颈动脉IMT增厚与IMT正常者的骨代谢指标的比较(x±s)

3 讨 论

骨质疏松症是骨量减少及骨密度下降的慢性疾病，老年人及糖尿病患者均是骨质疏松症的高危人群，随着年龄增加，骨质疏松、骨折风险明显增加[7]。目前，学者们一致认为1型糖尿病可导致骨密度降低，增加了骨质疏松及骨折的风险[8]。然而，T2DM对骨密度的影响仍存有争论[9]，研究结论不尽相同[10-12]，但T2DM为骨折发生的独立危险因素是明确的[13]。Nakamura[14]提出“骨质量”的概念，即骨矿含量外影响骨强度的其他因素，骨质量的决定因素是高峰骨量及随后的骨量丢失，而高峰骨量不仅仅受基因因素影响，同时受营养状态、身体机能、激素变化等的影响。T2DM患者存在骨胶原交联的异常、骨结构的微损伤、骨脆性增加，从而导致患者出现骨密度正常或增加，但骨折风险增加的现象[15]。

骨质疏松症发生的根本机制是骨重建紊乱。正常情况下，破骨细胞与成骨细胞的活动相偶联，两者的动态平衡是骨形成的前提条件，当这种平衡被打破，则会造成成骨细胞及破骨细胞的代谢紊乱，导致骨质疏松及骨折的发生。成骨细胞及破骨细胞的代谢活动在血液中均存在相应的标志物——骨转换生化标志物，即骨组织本身的代谢(即合成与分解)产物。骨转换标志物分为骨形成标志物和骨吸收标志物，前者代表成骨细胞活动及骨形成时的代谢产物，后者代表破骨细胞活动及骨吸收时的代谢产物，特别是骨基质降解产物。这些标志物水平的测定有助于判断骨转换所处的状态。 本研究选取骨形成标志物ALP、骨钙素、PⅠNP，以及骨吸收标志物β-CTX，对研究人群进行骨代谢分析。结果显示，糖尿病组骨代谢指标PⅠNP、骨钙素、β-CTX水平均低于对照组(P<0.05)，提示与健康绝经女性比较，伴有T2DM的绝经后女性骨代谢明显下降。此外，糖尿病组HbA1c水平与PTH、PⅠNP呈负相关，而HOMA-IR指数与PTH、β-CTX呈正相关(均P<0.05)，提示在胰岛素抵抗加重且血糖控制不佳的状态下，T2DM绝经后女性骨代谢水平下降的情况可进一步加剧。胰岛素抵抗可导致成骨细胞活性下降，胰岛素不能与成骨细胞表面的胰岛素样生长因子1受体结合，不能刺激成骨细胞增殖及肠道对钙磷的吸收，由于蛋白质、糖、脂肪的代谢紊乱，骨胶原合成减少，进一步加剧骨矿化障碍[16]。

颈部大血管是T2DM慢性并发症常见的受累部位，其病理基础为动脉粥样硬化，且在糖尿病早期就已经出现，主要的相关机制有巨噬细胞极化、巨噬细胞移动抑制因子途径、糖基化终产物途径、清道夫受体上调、胰岛素抵抗、泛素-蛋白酶体系统激活、血小板源性生长因子激活途径等[17]。长期高血糖可导致糖基化终产物水平增加，而糖基化终产物作用于机体血管平滑肌细胞、单核细胞及巨噬细胞，诱导并加剧炎症反应，长期引起内皮损伤和管壁增厚、血管弹性下降、通透性增加，促进动脉粥样硬化的发生[18]。Bagger等[19]认为，供应股骨血供的股骨颈圆韧带处大血管及微血管发生动脉粥样硬化，在动脉粥样硬化致病因素影响下，骨骼终动脉发生动脉粥样硬化，血流灌注不足，导致骨的代谢异常及骨的营养不良，影响骨重建，促进骨质疏松的发展。本研究的37例T2DM绝经后女性中，近一半的患者存在颈动脉内膜增厚，而其中颈动脉IMT者的血清PTH、PⅠNP、骨钙素、β-CTX水平均低于颈动脉IMT正常者(均P<0.05)，提示存在颈动脉内膜增厚的T2DM绝经后女性，骨代谢下降更为明显，应及时干预，以预防此类患者骨质疏松加重并降低骨折的风险。

综上所述，T2DM绝经后女性骨代谢水平较健康绝经女性下降，且与体内胰岛素抵抗及血糖水平相关。而存在颈动脉IMT增厚的T2DM绝经后女性，骨代谢下降更为明显，应警惕其骨质疏松加重及骨折发生风险增加的可能，并及时进行干预。